Polkörperdiagnostik verbessert nicht die Chance auf ein Kind

Die genetische Untersuchung der Eizelle verbessert die Erfolgsraten bei künstlicher Befruchtung nicht

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Die genetische Untersuchung der Eizelle ist mit Hilfe der Polkörperdiagnostik (eingeschränkt) möglich. Dazu werden die Chromosomen der bei der Reifeteilung der Eizelle entstandenden Polkörper untersucht und daraus auf den Zustand der Eizelle geschlossen. Vornehmlich wird damit nach überzähligen oder fehlenden Chromosomen gesucht. Es entsteht jedoch zunehmend der Eindruck, dass die Polkörperdiagnostik nicht hält, was sie verspricht.

Ziel der Polkörperdiagnostik

Man geht davon aus, dass eine Schwangerschaft bei vielen IVF-Behandlungen ausbleibt, weil das Erbgut der Eizellen Auffälligkeiten aufweist und somit in der Folge dann auch der sich daraus entwickelnde Embryo. Hat der Embryo ein Chromosom zu wenig oder zu viel (Aneuploidie), dann bleibt die Einnistung meistens gleich aus oder aber es kommt zu einer Fehlgeburt. Eizellen mit solchen Veränderungen treten mit zunehmendem Alter der Frau häufiger auf und vermindern die Erfolgsraten bei Frauen ab 35 Jahren signifikant.

Um solche Aneuploidien auszuschließen, kann man direkt den Embryo untersuchen (Präimplantationsdiagnostik). Dazu wird diesem eine oder mehrere Zellen entnommen und deren Erbgut untersucht. Diese Methode ist in einigen Ländern (so auch Deutschland) nicht – oder nur bei bekannten Erberkrankungen der Eltern – erlaubt. Daher kam man bereits früh auf die Idee, die Eizellen selbst zu untersuchen. Eine direkte Untersuchung des Erbguts ist zwar möglich, dadurch wird jedoch die Eizelle zerstört. Nicht wirklich hilfreich, wenn man damit später noch schwanger werden möchte.

Was sind Polkörper?

Die Eizellen – und auch die Spermien – entstehen aus Stammzellen, Oogonien bzw. Spermatogonien genannt. Ziel der Reifeteilung (Meiose) ist es, Zellen mit einem halben (haploiden) Chromosomensatz heranreifen zu lassen. Der Graphik ist der Ablauf zu entnehmen.

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Reifeteilung Eizellen und Spermien
© clipdealer.com (Deutsch: E. Breitbach)

Ganz simpel ist es bei der Entstehung der Spermien. Aus einer Stammzelle mit dem doppelten Chromosomensatz entstehen vier Spermien mit jeweils einem halben.

 

Eizelle nach dem Eisprung
© E. Breitbach

Bei der Eizelle ist es etwas komplexer. Hier wird das überschüssige Erbgut in die Polkörperchen ausgelagert, die jedoch in der Eizelle verbleiben. Erst nach der Befruchtung tritt die zweite Reifeteilung auf und das zweite Polkörperchen wird ausgeschleust. Sie befinden sich dann zwischen der Eizellhülle und der eigentlichen Eizelle. Die Polkörper enthalten also das überschüssige Erbgut der Reifeteilung der Eizelle und die Eizelle selbst einen halben Chromosomensatz.

Untersucht man das Erbgut der Polkörper, dann kann man daraus Rückschlüsse auf die Zahl der Chromosomen in der Eizelle ziehen.

Polkörperdiagnostik

Die Untersuchung der Polkörper erlaubt also Rückschlüsse auf die Zahl der Chromosomen in der Eizelle. Kommt es während der Meiose zu Fehlverteilungen der Chromosomen, die dann dazu führen, dass zu viel oder zu wenige in der Eizelle vorhanden sind (Aneuploidie), dann sollte sich das aus dem Erbgut der Polkörper erkennen lassen.

Bis vor einigen Jahren ließen sich von den 23 Chromosomen in den Polkörpern mit der sogenannten FISH-Technik nur ein Teil bestimmen. Technisch bedingt ließ sich diese Zahl auch nicht beliebig erhöhen, das Zählen aller Chromosomen war daher nicht möglich. Daher beschränkte man sich bei der Untersuchung auf die Chromosomen, welche bekanntermaßen am häufigsten zu Trisomien führen. Andere Trisomien blieben daher unerkannt.

Mit neuen Methoden, allen voran der „Array-CGH“, ist es jedoch möglich, das gesamte Erbgut zu untersuchen, also alle 23 bzw. 46 Chromosomen der Polkörperchen und daraus theoretisch zuverlässige Rückschlüsse auf die Eizelle ziehen zu können.

Studie unter Federführung der ESHRE

Die Ergebnisse einer aktuellen Studie der European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) konnte den Nutzen der der Polkörperdiagnostik jedoch nicht belegen. Diese bisher größte kontrollierte Studie zur Klärung der Effektivität der Methode wurde mit Unterstützung der ESHRE in neun Zentren in sieben europäischen Ländern durchgeführt. Es gelang mit der Methode zwar, die Zahl von Fehlgeburten zu vermindern, jedoch stieg die Geburtenrate nicht. ESTEEM („Eshre Study Into The Evaluation of Oocyte Euploidy by Microarray Analysis“1)Verpoest W. et al.
Preimplantation genetic testing for aneuploidy by microarray analysis of polar bodies in advanced maternal age: a randomized clinical trial.
Hum Reprod. 2018 Aug 6.
)
Für diese Studie wurden die Eizellen vorn Frauen untersucht, die am ehesten davon profitieren, nämlich jenen, die zum Zeitpunkt der Behandlung älter als 35 Jahre waren, denn mit zunehmendem Alter der Frau steigt die Zahl von chromosomalen Fehlverteilungen in der Eizelle. Die Altersobergrenze wurde bei 40 festgelegt. Beginn der Studie war 2012, als die Untersuchung aller Chromosomen eines Polkörpers möglich wurde.
Bei 205 Frauen wurden im Rahmen ihrer Behandlung bei jeder ICSI beide Polkörper untersucht. Weiter 191 Frauen dienten als Kontrolle, deren Eizellen in den Behandlungen nicht untersucht wurden. Mehrere Behandlungen pro Patientin flossen in die Behandlung ein. Endpunkt der Studie war daher die kumulative Geburtenrate – also wie viele Frauen ein Kind bekamen.

Keine verbesserte Erfolgsrate durch Polkörperdiagnostik

Immerhin fand man in 65% der untersuchten Eizellen eine Aneuploidie. Die Untersuchung der Polkörper legte dies zumindest nahe. Da nur gesunde Eizellen transferiert wurden, liegt die Erwartung nahe, dass durch das Aussortieren der auffälligen Eizellen auch die Erfolgsraten steigen. Dem war aber nicht so. Von den 205 Frauen mit Chromosomenscreening gebaren 50 (24 %) innerhalb eines Jahres ein lebendes Kind. In der Kontrollgruppe erfüllte sich der Kinderwunsch bei 45 von 191 Frauen (24 %).
Wenn man es auf die Kommastelle genau ausrechnet, dann ergibt sich eine Differenz von 0,83%, was jedoch nicht signifikant ist. Lediglich die Abortrate konnte halbiert werden und zwar von 14% in der Kontrollgruppe auf 7% in der Gruppe mit der Untersuchung der Eizellen. Die Erwartungen an die Polkörperdiagnostik erfüllten sich also im Rahmen dieser Studie keinesfalls.

Weniger transferierte Embryonen sind mögliche Erklärung

Eine Erklärung ist sicherlich die signifikant niedrigere Anzahl an Embryonen, die den Frauen nach der Chromosomendiagnostik transferiert wurden (19% niedriger), da man sich in Erwartung einer besseren Schwangerschaftsrate öfters zum Transfer von nur einem Embryo entschied.

Karen Sermon von der Vrije Universiteit Brussel, welche die Studien federführend leitete, stellte sich basierend auf diesen eher entäuschenden Resultaten die Frage, ob der technische und nicht zuletzt auch finanzielle Aufwand für die Polkörperchendiagnostik zu rechtfertigen ist, wenn die Chancen auf ein Kind dadurch nicht steigen.

 


Literatur   [ + ]

1. Verpoest W. et al.
Preimplantation genetic testing for aneuploidy by microarray analysis of polar bodies in advanced maternal age: a randomized clinical trial.
Hum Reprod. 2018 Aug 6.
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Kommentar

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8 Kommentare
  1. Christine schreibt

    Wurde auch das neueste Verfahren getestet – NGS Next Generation Sequency?
    Dieses wird ja in Deutschland nun bei der Polkörperdiagnostik angeboten und ist auch nicht so teuer wie die anderen Verfahren. Zudem soll es zuverlässiger sein.
    Die Kontrollgruppe lag auch in der gleichen Altersklasse?
    Ich finde die PID sollte in Deutschland nicht mehr so streng angewendet werden, dann gäbe es eine gute Alternative zur PKD, und die Frauen müssen nicht aufs Ausland ausweichen.

  2. Elmar Breitbach schreibt

    @ Christine,

    kontrollierte Studien sind natürlich nur dann sinnvoll, wenn man
    1. in beiden Gruppen möglichst ähnliche Patienten behandelt. In diesem Fall natürlich auch hinsichtlich des Alters.
    2. Die Methodik möglichst einheitlich hält. IN diesem Fall also das oben beschriebene (verlinkte) Verfahren.

    Zur PID: Es wird es Sie möglicherweise erstaunen, aber die PID zum reinen Aneuploidie-Screening hat ihre Zuverlässigkeit nicht abschließend beweisen können. Nicht wenige kontrollierte Studien zeigen auch hiermit keine wesentliche Verbesserung der Lebendgeburtenrate. Aktuell sind weder PKD noch PID zum Screening bei IVF als Routine-Verfahren zu empfehlen.

  3. Vreni schreibt

    Der Artikel geht ja in die Richtung, dass die Anwendung der PKD aufgrund der Studienergebnisse, die keine Verbesserung der Erfolgsrate erkenne lassen, in Frage zu stellen ist. Aber ist nicht schon die Halbierung der Abortrate ein Erfolg, der ganz viel Wert ist? Eine Fehlgeburt erledigt man schließlich in der Regel nicht nebenbei, sondern so ein Erlebnis hinterlässt Spuren.

    Aber meine eigentliche Frage geht in eine ganz andere Richtung, nämlich die Sinnhaftigkeit der PKD nach RIF (repeated implantation failure, also wiederholtes Einnistungsversagen). Ich habe in den letzten Jahren etliche Fälle verfolgt, bei denen Frauen zwischen Mitte und Ende 30 trotz guter Stimulationsergebnisse mehrfach nicht den Hauch einer Einnistung hatten und sich dann für eine PKD entschieden haben. Tatsächlich wurde bei einem erschreckend hohen Prozentsatz dieser Frauen bei der PKD keine einzige genetisch intakte Eizelle gefunden. Geben die Untersuchungsergebnisse in solchen Fällen nicht eine belastbare Grundlage für die Entscheidung, ob man die Behandlungen weiter führt? Das frage ich mich oft wenn Frauen in dieser Altersklasse nach mehreren Fehlschlägen verzweifelt mit Immunologie, Intralipid, Granocyte und Co herumprobieren. Wäre in solchen Fällen eine PKD nicht sinnvoller?

  4. Elmar Breitbach schreibt

    @ Vreni, Die Frage ist berechtigt. Zumindest, wenn man sie auf die genannte Gruppe beschränkt und vor allem, wenn man sie den zum Teil völlig abstrusen Immuntherapien gegenüberstellt. Man muss auch immer aufpassen, dass man die Aussage einer Studie nicht zu sehr in Bereiche ausdehnt, die ihre Fragestellung gar nicht beantworten kann. So ist hier nur das Alter eine Indikation gewesen und nicht eine bestimmte Anzahl von Fehlversuchen in der Vorgeschichte. Im Gegenteil, hier handelte es sich um Erstbehandlungen.

    Allerdings handelt es sich auch bezüglich der wiederholt ausgebliebenen Einnistungsstörungen nur um eine plausible These, erwiesen ist hier nichts. Im Übrigen habe ich persönliche Erfahrung mit einer recht stattlichen Anzahl von Patientinnen, die mit PKD nicht schwanger wurden oder keinen Transfer hatten, weil alle Eizellen scheinbar genetisch nicht in Ordnung waren und die mit einer konventionellen Therapie schwanger wurden und blieben. Zugegebenermaßen ebenfalls anekdotisch -wie Ihre Beispiele.

    Bezüglich der Abortrate: Grundsätzlich ist Ihnen auch hier recht zu geben. In der Tat ist aber zu überlegen, ob es medizinisch und wirtschaftlich vertretbar ist, wenn man bei 100 Paaren eine PKD durchführt, um dann bei ca. 3 Frauen eine Fehlgeburt zu vermeiden.

  5. Vreni schreibt

    Vielen Dank für Ihre Antwort, Herr Dr. Breitbach.

    Passt das mit der Fehlgeburtsrate? Bei mir geisterte eine Fehlgeburtswahrscheinlichkeit nach ICSI mit durchschnittlich 20% herum, Ende 30 oder Ü40 sogar noch deutlich höher. Damit könnte man mindestens jeder zehnten Frau nach ICSI eine Fehlgeburt ersparen. Das ist doch etwas. Ich wäre nach mehreren Fehlgeburten zumindest froh, die Wahrscheinlichkeit zu senken, das nochmal durchmachen zu müssen.

  6. Elmar Breitbach schreibt

    @ Vreni: Ja, die Abortrate ist für beide Gruppen sehr niedrig und liegt unter dem, was z. B. das DIR für Deutschland ausrechnete.

  7. Ladia schreibt

    Zitat von Herrn Dr. Elmar Breitbach:

    „Zur PID: Es wird es Sie möglicherweise erstaunen, aber die PID zum reinen Aneuploidie-Screening hat ihre Zuverlässigkeit nicht abschließend beweisen können. Nicht wenige kontrollierte Studien zeigen auch hiermit keine wesentliche Verbesserung der Lebendgeburtenrate. Aktuell sind weder PKD noch PID zum Screening bei IVF als Routine-Verfahren zu empfehlen.“

    Hallo Herr Dr. Breitbach,

    das überrascht mich nun in der Tat!
    Hätte ich nicht erwartet, sondern wirklich gedacht, dass chromosomal gesunde Embryonen eine besser Einnistungswahrscheinlichkeit aufweisen.

    Wird denn für die o.g. Studienergebnisse eine Erklärung gegeben?
    Zumindest eine Mutmaßung, warum dies so ist?

  8. Elmar Breitbach schreibt

    @ Ladia,
    Dazu der Verweis auf zwei nicht mehr ganz frische Artikel, die jedoch trotz inzwischen verbesserter Diagnostik bei der PID nach wie vor gültig sind:
    https://www.wunschkinder.net/aktuell/wissenschaft/pid/50-aller-fruehen-embryonen-genetisch-defekt-3355/

    und vor allem hier:
    https://www.wunschkinder.net/aktuell/wissenschaft/pid/pid-verbessert-die-schwangerschaftsraten-nicht-455/