Bei wenigen Eizellen: Transfer an Tag 2, 3 oder 5?

Die Erfolgsraten sind bei früherem Transfer besser, wenn man nur wenige Embryonen zur Verfügung hat

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Fühlen sich Embryonen in der Gebärmutter wirklich wohler als in der Petrischale? Studien, die sich mit dem günstigsten Zeitpunkt für einen Transfer bei „low respondern“ beschäftigen, ergeben zu Teil überraschende Ergebnisse.

Wenige Eizellen: „low response“

Wenn Frauen trotz einer hoch dosierten Stimulation nur wenige Eizellen für eine künstliche Befruchtung bezeichnet man diese unzureichende Antwort der Eierstöcke als „low response“ oder „poor response“. Auch mit speziellen Anpassungen der Hormonbehandlung gelingt es oftmals nicht, die Ausbeute an Eizellen zu verbessern. Ziel der Behandlung kann es dann nur sein, die Eizellen optimal zu behandeln und das beste aus einer geringen Embryonenzahl zu machen.

Studien vergleichen Tag 2 und 3

Dazu ist auch der Zeitpunkt wichtig, an dem die Embryonen in die Gebärmutter zurückgegeben werden (Transfer). In einer Studie1)Shen S, Rosen MP, Dobson AT, Fujimoto VY, McCulloch CE, Cedars MI
Day 2 transfer improves pregnancy outcome in in vitro fertilization cycles with few available embryos.
Fertil Steril. 2006 Jul;86(1):44-50.
 wurden alle entstehenden Embryonen ohne Rücksicht auf ihre Qualität transferiert, da die Zahl jeweils gering war. Die Studie bezieht sich auf 242 Behandlungszyklen, wobei in einem Zeitraum der Transfer bei allen Patienten am 2. und in einem weiteren Zeitraum am 3. Tag nach der Punktion durchgeführt wurde (Kohortenstudie). Bei „Low Responderinnen“, die jünger als 40 waren, konnte durch einen frühen Transfer die Zahl der Fehlgeburten statistisch signifikant vermindert werden. Die Schwangerschaftsraten unterschieden sich jedoch nicht.

In einer zweiten Studie2)Bahceci M, Ulug U, Ciray HN, Akman MA, Erden HF
Efficiency of changing the embryo transfer time from day 3 to day 2 among women with poor ovarian response: a prospective randomized trial.
Fertil Steril. 2006 Jul;86(1):81-5.
(prospektiv, randomisiert und kontrolliert) wurden Behandlungs-Zyklen von 281 Frauen mit wenigen Eizellen nach Punktion untersucht. Bei diesen fand sich nach einem Transfer am 2. Tag eine deutlich bessere Schwangerschaftsrate (38,9%) als bei einem Transfer am 3. Tag (24.1%). Der Unterschied war statistisch signifikant.

Beide Arbeitsgruppen empfehlen daher den Transfer am 2. Tag, um die Zahl der fortlaufenden Schwangerschaften bei „low respondern“ zu erhöhen. Zu dem gleichen Schluss kommt eine Übersichtsstudie aus dem Jahre 2009, in der die Ergebnisse mehrerer Arbeiten zusammengefasst wurden3)Kyrou D, Kolibianakis EM, Venetis CA, Papanikolaou EG, Bontis J, Tarlatzis BC
How to improve the probability of pregnancy in poor responders undergoing in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis.
Fertil Steril. 2009 Mar;91(3):749-66.

Das nächste Jahrzehnt

Diese Studien sind nun bereits über 10 Jahre alt. Hat sich inzwischen etwas geändert? Ein wenig: Eine Studie aus dem Jahre 2011 verglich ebenfalls Tag 2 gegen Tag 3 Transfers beim Vorhandensein weniger Embryonen und fand keine signifikanten Unterschiede4)Shahine LK, Milki AA, Westphal LM, Baker VL, Behr B, Lathi RB
Day 2 versus day 3 embryo transfer in poor responders: a prospective randomized trial.
Fertil Steril. 2011 Jan;95(1):330-2.
. Letztlich konnte dies bei einer zusammenfassenden Übersichtsarbeit in der Cochrane Database bestätigt werden5)Brown J, Daya S, Matson P
Day three versus day two embryo transfer following in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection.
Cochrane Database Syst Rev. 2016 Dec 14;12:CD004378.
. Hier kommen die Autoren zu dem Schluss, dass sich zwischen Tag 2 und 3 Transfers bei wenigen vorhandenen Embryonen keine Unterschiede in der Lebendgeburten-, Fehlgeburten- und Schwangerschaftsrate finden lassen.

Die Wissenschaftler gehen sogar soweit, zu sagen, dass weitere Studien zu diesem Thema nicht mehr sinnvoll sind, da die Gesamtaussage sehr eindeutig ist: Es macht keinen Unterschied.

Und Vergleiche zur Blastozystenkultur?

Die längere Kultur der Embryonen bis zum Tag 5 nach Punktion (Blastozystentransfer) dient ja vor allem der besseren Auswahlmöglichkeit. Man hält also die Embryonen länger in Kultur, um sie besser beurteilen zu können. Hat man aber keine Auswahl, wie es bei wenigen Eizellen und Embryonen ja der Fall ist, ist der später Transfer nicht sinnvoll. Könnte man meinen. Ist es wirklich so?

Theoretisch klar, praktisch nicht wirklich belegt

Da der Transfer von Embryonen im Blastozystenstadium nicht generell besser ist, sondern nur der besseren Auswahl dient, wird der Transfer üblicherweise an Tag 2 oder 3 nach Punktion durchgeführt, wenn diese Auswahl wegen eine zu geringen Eizellzahl nicht möglich ist. Daher gibt es auch wenig Studien, die eine andere Vorgehensweise untersuchen. Eine Studie aus dem Jahre 2017 macht es jedoch gründlich und zwar für Frauen mit wenig Eizellen und solchen, die eine normale Eierstockaktivität aufweisen6)Murat Berkkanoglu, Kevin Coetzee, Hasan Bulut, Kemal Ozgur
Optimal embryo transfer strategy in poor response may include freeze-all
J Assist Reprod Genet. 2017 Jan; 34(1): 79–87
.

Blastozystentransfer auch bei low respondern sinnvoll?

Vorab: Die Ergebnisse der Studie sind wegen der großen Fallzahl an Patienten interessant, jedoch handelt es sich um eine retrospektive Betrachtung von Zyklen, die über einen Zeitraum von 5 Jahren durchgeführt wurden. Verglichen wurden die Ergebnisse von 4 Patientengruppen: Low responder (≤4 Eizellen) mit Transfer am Tag 2-3 (645 Patienten), Low responder mit Blastozystentransfer (234 Pat), Normal responder (10-15 Eizellen) ebenfalls Tag 2-3 (676 Pat.) und mit Blastozystentransfer (708 Pat.).

Gefahr weniger Transfers?

Wenn ich Eizellen länger in Kultur halte, bleiben ja mehr in ihrer Entwicklung stehen und es finden dann ja auch weniger Transfer statt. Dann habe ich schließlich eine wunderbare Schwangerschaftsrate pro Transfer, jedoch mit dem Nachteil, dass viele Paare überhaupt keinen Transfer bekommen. Schauen wir uns die Ergebnisse der Studie an:

Poor Responder Transfer Tag 2-3 Poor responder Transfer Tag 5 pvalue Normal Responder Transfer Tag 2-3 Normal Responder Transfer Tag 5 pvalue
Zahl der Punktionen N 645 234 NA 676 708 NA
Zahl der Zyklusabbrüche (Nach Punktion) (%) 163 (25.2) 89 (38.0) <0.001 24 (3.5) 95 (13.4) <0.001
Zahl der Transfers (%) 482 (74.7) 146 (62.3) <0.001 652 (96.4) 613 (86.5) <0.001

Man erkennt, dass unabhängig von der Zahl der gewonnen Eizellen, weniger Transfers durchgeführt werden konnten, wenn man diesen 5 Tage nach der Punktion plante. Bei den Normorespondern waren es 10% mehr Zyklen ohne Transfers und bei den Low respondern etwas mehr, nämlich 13%. Ein unerwartet geringer Unterschied, jedoch lag die absolute Zahl der Zyklen ohne Transfer deutlich höher.

Die Frage war jedoch: Kam es zu deutlich mehr Abbrüchen bei den Low respondern im Vergleich zu Normorespondern, wenn man einen Blastozystentransfer durchführte? Die Antwort ist Nein. Insgesamt war die Zahl der vorzeitig beendeten Zyklen bei niedriger Eizellzahl höher, aber die längere Kultur führte nur zu ähnlich vielen zusätzlichen Therapieabbrüchen wie bei den Patienten mit ausreichend hoher Eizellzahl. Man kann also offenbar auch bei wenigen Eizellen einen Blastozystentransfer durchführen.

Schwangerschaftsrate mit Blastozysten besser

Wenn wir einen Blastozystentransfer durchführen, haben wir also weniger Frauen, die eine Transfer bekommen. Egal, wie viele Eizellen man gewinnen konnte. Das kann aber völlig nebensächlich sein, wenn die daraus folgenden Schwangerschaftsrate das kompensieren. Ist das so? Schauen wir uns diese Ergebnisse (Fortsetzung der obigen Tabelle) an:

Poor Responder Transfer Tag 2-3 Poor responder Transfer Tag 5 pvalue Normal Responder Transfer Tag 2-3 Normal Responder Transfer Tag 5 pvalue
Zahl der Transfers n (%) 482 (74,7%) 146 (62,3%) <0.001 652 (96,4 %) 613 (86.5 %) <0.001
Zahl der Schwangerschaften pro Transfer (SSR %) (%) 138 (28,6 %) 85 (58,2 %) <0.001 334 (51,3 %) 409 (66,7 %) <0.001
Schwangerschaftsrate pro Punktion (%) 21,3% 26,3% <0.001 49,4% 57,7% <0.001
Lebendgeburten pro Punktion % 16,1% 25,6% <0.001 41,1% 44,9% <0.001

Es ist nicht überraschend, dass die Erfolgsraten höher sind, wenn mehr Eizellen vorhanden sind. Überraschend ist jedoch, dass die low responder von einem späten Transfer im Blastozystenstadium deutlich profitieren und bezogen auf die Lebendgeburten sogar relativ stärker als Frauen mit einer normalen Reaktion der Eierstöcke auf Hormongaben.

Freeze all bei low respondern?

Auf der Suche nach dem optimalen Vorgehen beim Vorhandensein weniger Eizellen bezogen die Autoren auch die eingefrorenen und wieder aufgetauten Embryonen in ihre Überlegungen ein. Nicht zuletzt basierend auf der Erkenntnis, dass zuvor eingefrorene Embryonen in aktuellen Studien sogar zu besseren Erfolgsraten führen als „frische Embryonen“. Bei Frauen mit einem PCO-Syndrom scheint das belegt zu sein, Aber auch in anderen Fällen wurde es bereits beschrieben7)Kemal Özgür,corresponding author Murat Berkkanoğlu, Hasan Bulut, Ayhan Isikli, Kevin Coetzee
Higher clinical pregnancy rates from frozen-thawed blastocyst transfers compared to fresh blastocyst transfers: a retrospective matched-cohort study
J Assist Reprod Genet. 2015 Oct; 32(10): 1483–1490
. In der hier vorgestellten Untersuchung fanden sich signifikant bessere Schwangerschaftsraten mit eingefrorenen Embryonen: Bei low respondern 30,5% (pro Transfer) gegenüber 48,2%. Bei Frauen mit 10-15 Eizellen waren es 48% bzw. 57,9%.

Zusammenfassung

Zusammenfassend ist zu sagen, dass es sich hier zwar um eine sehr plausible Analyse einer großen Anzahl von Patientinnen handelt und die Ergebnisse daher durchaus eine Basis für die Entwicklung neuer Konzepte bei low respondern sein kann. Aber es handelt sich um eine retrospektive Auswertung von Daten, was immer problematische Fehler in statistische Analysen einbringen kann. Es wird weiterer prospektiver Studien bedürfen, um die Basis für diese Ideen zu festigen. Bis dahin kann man lediglich den aktuellen Stand der Dinge nur so zusammenfassen:

  • Ob man wenigen Eizellen am 2. oder 3. Tag nach Punktion den Transfer durchführt, scheint unerheblich für die Erfolgsrate zu sein
  • Ein Blastozystentransfer ist auch bei low respondern eine Option, wobei es zu aktuell noch zu wenig Belege für eine Verbesserung der Erfolgsraten gibt
  • Alle befruchteten Eizellen (oder besser noch Embryonen) einzufrieren („freeze all“) ist eine Idee, die aktuell noch zu wenig belegt ist, um sie außerhalb von Studien als Behandlungsoption anzubieten. Man würde sich hier jedoch möglichst bald aussagekräftigere Studien wünschen.

Literatur   [ + ]

1. Shen S, Rosen MP, Dobson AT, Fujimoto VY, McCulloch CE, Cedars MI
Day 2 transfer improves pregnancy outcome in in vitro fertilization cycles with few available embryos.
Fertil Steril. 2006 Jul;86(1):44-50.
2. Bahceci M, Ulug U, Ciray HN, Akman MA, Erden HF
Efficiency of changing the embryo transfer time from day 3 to day 2 among women with poor ovarian response: a prospective randomized trial.
Fertil Steril. 2006 Jul;86(1):81-5.
3. Kyrou D, Kolibianakis EM, Venetis CA, Papanikolaou EG, Bontis J, Tarlatzis BC
How to improve the probability of pregnancy in poor responders undergoing in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis.
Fertil Steril. 2009 Mar;91(3):749-66.
4. Shahine LK, Milki AA, Westphal LM, Baker VL, Behr B, Lathi RB
Day 2 versus day 3 embryo transfer in poor responders: a prospective randomized trial.
Fertil Steril. 2011 Jan;95(1):330-2.
5. Brown J, Daya S, Matson P
Day three versus day two embryo transfer following in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection.
Cochrane Database Syst Rev. 2016 Dec 14;12:CD004378.
6. Murat Berkkanoglu, Kevin Coetzee, Hasan Bulut, Kemal Ozgur
Optimal embryo transfer strategy in poor response may include freeze-all
J Assist Reprod Genet. 2017 Jan; 34(1): 79–87
7. Kemal Özgür,corresponding author Murat Berkkanoğlu, Hasan Bulut, Ayhan Isikli, Kevin Coetzee
Higher clinical pregnancy rates from frozen-thawed blastocyst transfers compared to fresh blastocyst transfers: a retrospective matched-cohort study
J Assist Reprod Genet. 2015 Oct; 32(10): 1483–1490
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Kommentar

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9 Kommentare
  1. Rebella schreibt

    Mit welcher Logik läßt sich nun erklären, dass der Vorteil des 2. Tag-Transfers nur für Lowies gilt?

    Nun, es waren ausländische Studien und da kultiviert man dann ja mehr als 3 Embryonen, wenn mehr da sind. Insofern der Vorteil für alle anderen bei einem späteren Transfer.

    Da hierzulande ja aber leider immer noch fast überall ausgesagt wird, man kultiviert trotz der neuen Auslegung des ESchG nicht mehr als 3 Embryonen, frage ich mich, warum man dann in vielen Praxen seit Jahren dazu übvergegangen ist, erst am 3. Tag zu transferieren.

  2. E. Breitbach schreibt

    zumindest würde ich den Schluss daraus ziehen, dass es wenig sinnvoll istk, die Eizellen länger zu kultivieren, wenn keine Selektion möglich ist.

    Darüber hinaus liegt der Verdacht nahe, dass eine längere Kultur nicht unbedingt günstig für die Embryonen ist.

    Die Kultur bis zu dritten Tag erfolgt gemäß der Erkenntnis, dass Arresste der Embryonen, also ein Stillstand der Zellteilung nach dem dritten Tag nur noch selten vorkommen. Die Zellen bis dahin zu beobachten bringt auch in Deutschland Vorteile, zwar keine Verbesserung der Schwangerschaftsrate, jedoch zusätzliche Erkenntnisse über die Qualität der Embryonen und deren Entwicklung, die man in weiteren versuchen vielleicht sinnvoll nutzen kann.

  3. […] Bester Zeitpunkt für Transfer, wenn man wenig Eizellen hat? […]

  4. sowahr schreibt

    Hallo,
    ich verstehe diesen Absatz nicht ganz:
    „Die Frage war jedoch: Kam es zu deutlich mehr Abbrüchen bei den Low respondern im Vergleich zu Normorespondern, wenn man einen Blastozystentransfer durchführte? Die Antwort ist Nein. Insgesamt war die Zahl der vorzeitig beendeten Zyklen bei niedriger Eizellzahl höher, aber die längere Kultur führte nur zu ähnlich vielen zusätzlichen Therapieabbrüchen wie bei den Patienten mit ausreichend hoher Eizellzahl.“
    In der Tabelle wird bei den Abbrüchen einmal die Zahl von ca. 13% und einmal eine von ca. 38% angegeben – das ist doch ein recht großer Unterschied. Welchen Parameter habe ich hier in meinen Überlegungen vergessen o.ä. ?
    Vielen lieben Dank!

  5. Elmar Breitbach schreibt

    163 (25.2) 89 (38.0) <0.001 24 (3.5) 95 (13.4)

    Bei den poor respondern steig die Zahl der Ausfälle um knapp 13 von 25,2 (Tag2/3) auf 38 (Tag 5)
    Bei den Normorespondern von um knapp 10% von 3,5 (Tag 2/3) auf 13,4 (Tag 5)

    Also ähnlich vielen zusätzlichen Therapieabbrüche

  6. sowahr schreibt

    Hallo,
    vielen Dank für die Rückmeldung! 🙂
    Dann wurde die Differenz von Tag2/3 zu Tag 5 jeweils vergleichen, was mit ca. 13 bzw. 10% keinen so großen Unterschied macht. Ich dachte -als Laie – jedoch dass man bei NR und LR jeweils die Abbrüche bei Tag 5 miteinander vergleicht.

  7. Elmar Breitbach schreibt

    Wenn man den Blastozystentransfer ohne Rücksicht auf Verluste durchführt, dann wird man immer weniger Transfers als Punktionen haben. Meine Befürchtung wäre, dass dies bei LR stärker ausgeprägt ist, weil weniger Eizellen zur Verfügung stehen.

    So scheint es aber nicht zu sein, denn die Verluste sind in dieser Studie für LR und NR in etwas gleich hoch

  8. hmmm schreibt

    Verstehe ich das richtig, dass die Statistik nahe legt, man sollte auch mit wenigen EZ Tag 5 abwarten? Gibt es einen Grund, der den Vorteil des Blastotransfers für Lowies erklären könnte? Außerhalb der Zahlen, meine ich. Evtl. dass eh nur die EZ überleben, die auch sonst „stark“ sind?

    Es fällt einem subjektiv schwer, das Risiko einzugehen, bis Tag 5 zu warten, wenn man nur 1 EZ hat. Nach einem TF einer EZ am Tag 2 hatte ich eine Lebendgeburt. Ebenso nach TF von 2 Blastos an Tag 5. Rückwirkend weiß ich gar nicht mehr, warum ich mich mit nur 2 EZ dazu breitschlagen ließ, auf Blastos zu warten. Ich glaube, es waren Terminschwierigkeiten…

  9. Elmar Breitbach schreibt

    @ hmmm,
    Ich kann verstehen, dass Sie das erst einmal anders sehen, denn das ist es, was einem das Bauchgefühl sagt. Ich bin über die Ergebnisse dieser Studie auch eher erstaunt und bevor man Behandlungskonzepte über den Haufen wirft, sollte man sicherlich weitere Studien abwarten, die diese Fragestellung untersuchen. Aber es zeigt zumindest, dass man auch anders vorgehen kann. Bis hin zur Blastozystenkultur und freeze all auch bei lowies. Zumindest Letzterem wird in anderen Studien ja widersprochen.