Gelbkörperhormon bei IVF und ICSI: Was, wann und wie lange?

Das Gelbkörperhormon unterstützt die Einnistung.

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Nach einer IVF wird in den meisten Fällen zur Unterstützung der Einnistung Gelbkörperhormon gegeben. Wann man es gibt, wie lange und welche Präparate, ist umstritten. Ein Blick auf Studien zum Thema.

Die wichtigste Frage gleich mal vorab:

Muss man überhaupt Gelbkörperhormone geben?

Grundsätzlich muss man sich die Frage stellen, ob die Gabe von Progesteron nach einer künstlichen Befruchtung überhaupt notwendig ist. Denn wenn die Eizellen entnommen wurden, bildet sich aus jedem Follikel, in dem die Eizellen heranreiften, ein Gelbkörper. Es ist also mit eher unphysiologisch hohen Gelbkörperhormonspiegeln im Blut zu rechnen. Dennoch wurden in älteren Studien ein positiver Effekt auf die Lebendgeburtenrate nach IVF beschrieben. Hier erwies sich die zusätzliche Gabe von hCG (Schwangerschaftshormon) als wirksamer im Vergleich zur reinen Gabe von Gelbkörperhormonen1)Nosarka S, Kruger T, Siebert I, Grove D
Luteal phase support in in vitro fertilization: meta-analysis of randomized trials
Gynecol Obstet Invest. 2005;60(2):67-74
. Eine Zusammenfassung jüngerer Studien in der Cochrane Database 2)van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C, Kremer JA, Metwally M
Luteal phase support for assisted reproduction cycles.
Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 7;(7):CD009154.
kam zu ähnlichen Ergebnissen. Die Gabe von Schwangerschaftshormon (hCG) oder die Gabe von Progesteron scheint die Zahl der lebend geborenen Kinder zu erhöhen. Allerdings sind die Daten der Studien zu inhomogen, um den positiven Effekt wirklich beweisen zu können. Eine zusätzliche Gabe von Östrogenen scheint sich in den üblichen Standardprotokollen nicht positiv auszuwirken.

Schwangerschaftshormon wirkt direkt auf die Gelbkörper an den Eierstöcken nach dem Eisprung oder vielmehr der Eizellentnahme bei der künstlichen Befruchtung.

Das Schwangerschaftshormon (hCG) bewirkt, dass die Gelbkörper an den Eierstöcken zur vermehrten Produktion von Progesteron (Gelbkörperhormon) angeregt werden. Bei einer normal entstandenen Schwangerschaft führt das vom sich einnistenden Embryo produzierte hCG zur Erhöhung der Gelbkörperhormonspiegel. Der Embryo sorgt dadurch selbst für optimale Hormonspiegel zum Erhalt der Schwangerschaft.

Gibt man nun das hCG als Spritze (z. B. Brevactid), dann wird das Gleiche bewirkt und die Eierstöcke produzieren verstärkt Gelbkörperhormon.

Wie lange sollte man das Gelbkörperhormon geben?

Auch in unserem Forum wird diese Frage häufig gestellt. Insbesondere, wenn eine Schwangerschaft eingetreten ist und der behandelnde Arzt sagt, dass die zusätzliche Gabe des Progesterons nicht mehr notwendig ist, befürchten die Schwangeren eine Fehlgeburt aufgrund eines Progesteronmangels. Biologisch gesehen ist dies eher unwahrscheinlich, da das Schwangerschaftshormon (hCG) den Gelbkörper dazu anregt, verstärkt Progesteron zu bilden. Die Frage ist jedoch, ob diese Mechanismen auch ausreichend funktionieren, wenn im langen Protokoll vorher eine Downregulation erfolgte.

Dieser Frage widmete sich eine US-amerikanische Studie3)Proctor A, Hurst BS, Marshburn PB, Matthews ML
Effect of progesterone supplementation in early pregnancy on the pregnancy outcome after in vitro fertilization.
Fertil Steril. 2006 May;85(5):1550-2
. Zwei Patientengruppen wurden unterschiedlich lange mit Progesteron nachbehandelt. Eine Gruppe erhielt das Gelbkörperhormon bis zur 12. Schwangerschaftswoche, die andere nur bis zum positiven Schwangerschaftstest, also ca. 2 Wochen nach der Punktion. Beobachtet wurde der Verlauf der Schwangerschaften. Eine klinische Schwangerschaft (im Ultraschall erkennbar) wurde nach einem positiven Schwangerschaftstest in 81,8% nach frühzeitigem Absetzen und in 85,8% nach Weitergabe des Progesterons festgestellt. Lebendgeburten fanden bei 76,8% bzw. 75% der Schwangeren statt. Statistisch gesehen also kein Unterschied.

Ein statistisch ebenfalls nicht signifikanter Trend konnte im Hinblick auf die frühe Schwangerschaft festgestellt werden: zwischen der 7. und 12. Schwangerschaftswoche traten mehr Fehlgeburten in der Gruppe der Patientinnen ein, die nur kurzfristig Progesteron erhielten. Es scheint also so zu sein, dass Fehlgeburten durch eine längere Progesterongabe verzögert eintreten als in der Kontrollgruppe, die Zahl an Lebendgeburten sich dadurch jedoch nicht verändert.

Wann sollte man mit der Progesteron-Gabe beginnen?

Folgende Optionen bestehen:
1. Vor der Punktion beginnend
2. Ab dem Tag der Punktion
3. Ab dem Tag des Transfers

Eine holländische Arbeitsgruppe4)Mochtar MH, Van Wely M, Van der Veen F
Timing luteal phase support in GnRH agonist down-regulated IVF/embryo transfer cycles
Hum Reprod. 2006 Apr;21(4):905-8.
hat diese eingangs erwähnten unterschiedlichen Zeitpunkte untersucht und 385 Patientinnen den drei Gruppen zugeordnet. Bei gleichem Verlauf der Behandlung (Eizellzahl etc. identisch) wurden folgende Zahlen für fortlaufende Schwangerschaften erzielt:
1. 20,8%
2. 22,7%
3. 23,6%

Wer jetzt also daraus schließt, dass die dritte Methode die beste sei, ist leider auf dem Holzweg. Um einen signifikanten Effekt einer der Methoden mit der untersuchten Patientenzahl nachweisen, hätte ein Unterschied von 18% zugunsten einer der Verfahrensweisen festgestellt werden müssen. Mit anderen Worten: Die Unterschiede sind nicht signifikant und der Zeitpunkt des Beginns der Progesteron-Gabe scheint keinen großen Einfluss auf den Erfolg einer künstlichen Befruchtung zu haben.

Was sollte man geben?

Die Gabe von Progesteron erfolgt entweder oral als Tablette und Kapsel oder vaginal. Unterschiede hinsichtlich der Schwangerschaftsraten finden sich zwischen diesen beiden Vorgehensweisen nicht. Jahrelang galt die vaginale Gabe als effektiver und sicherer. Die Idee war hier vor allem, dass das Progesteron weniger effektiv wirkt, wenn man es als Tablette einnimmt, weil der Wirkstoff schneller in der Leber abgebaut wird („first pass effect“). Auch in älteren Studien konnte  bereits der Nachweis erbracht werden, dass dies nicht zutrifft5)6)Chakravarty BN, Shirazee HH, Dam P, Goswami SK, Chatterjee R, Ghosh S
Oral dydrogesterone versus intravaginal micronised progesterone as luteal phase support in assisted reproductive technology (ART) cycles: results of a randomised study.
J Steroid Biochem Mol Biol. 2005 Dec;97(5):416-20
. Eine große randomisierte Studie aus dem Jahr 20177)Tournaye H, Sukhikh GT, Kahler E, Griesinger G
A Phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization.
Hum Reprod. 2017 May 1;32(5):1019-1027
konnte zeigen, dass die Gabe von Dydrogesteron als Tablette (Duphaston) ebenso gut als Lutealphasenunterstützung wirkt wie Vaginalzäpfchen oder -gele, evtl. sogar besser. Man wird nicht umhinkommen, diese Studienergebnisse in den Behandlungen zu berücksichtigen. Die Autoren der Studie sehen in ihr sogar den neuen Standard8)Griesinger G, Blockeel C, Tournaye H
Oral dydrogesterone for luteal phase support in fresh in vitro fertilization cycles: a new standard?
Fertil Steril. 2018 May;109(5):756-762
.

Letztlich muss das Duphaston dafür nicht besser wirken als die bislang vaginal verabreichten Medikamente, sondern nur gleich gut. Den das die Einnahme des Progesterons als Tablette für die Frauen angenehmer ist, war ein weiteres Ergebnis der Studie.


Literatur   [ + ]

1. Nosarka S, Kruger T, Siebert I, Grove D
Luteal phase support in in vitro fertilization: meta-analysis of randomized trials
Gynecol Obstet Invest. 2005;60(2):67-74
2. van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C, Kremer JA, Metwally M
Luteal phase support for assisted reproduction cycles.
Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 7;(7):CD009154.
3. Proctor A, Hurst BS, Marshburn PB, Matthews ML
Effect of progesterone supplementation in early pregnancy on the pregnancy outcome after in vitro fertilization.
Fertil Steril. 2006 May;85(5):1550-2
4. Mochtar MH, Van Wely M, Van der Veen F
Timing luteal phase support in GnRH agonist down-regulated IVF/embryo transfer cycles
Hum Reprod. 2006 Apr;21(4):905-8.
5. ((Chakravarty BN, Shirazee HH, Dam P, Goswami SK, Chatterjee R, Ghosh S
Oral dydrogesterone versus intravaginal micronised progesterone as luteal phase support in assisted reproductive technology (ART) cycles: results of a randomised study.
J Steroid Biochem Mol Biol. 2005 Dec;97(5):416-20
6. Chakravarty BN, Shirazee HH, Dam P, Goswami SK, Chatterjee R, Ghosh S
Oral dydrogesterone versus intravaginal micronised progesterone as luteal phase support in assisted reproductive technology (ART) cycles: results of a randomised study.
J Steroid Biochem Mol Biol. 2005 Dec;97(5):416-20
7. Tournaye H, Sukhikh GT, Kahler E, Griesinger G
A Phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization.
Hum Reprod. 2017 May 1;32(5):1019-1027
8. Griesinger G, Blockeel C, Tournaye H
Oral dydrogesterone for luteal phase support in fresh in vitro fertilization cycles: a new standard?
Fertil Steril. 2018 May;109(5):756-762
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Kommentar

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5 Kommentare
  1. Claru schreibt

    Danke für die Zusammenfasung. Sehr Aufschlussreich!
    Können Sie das gleiche (Zusammenfassung der Forschungsergebnisse) nochmal mit zugeführtem HCG nach IVF machen? Ich dachte, HCG würde nur bei Kryo-Zyklen beigefügt, weil eine HCG-Gabe nach IVF die Wahrscheinlichkeit für OHSS erhöht?
    Aber wenn das sogar förderlich ist für das Aufrechterhalten der Schwangerschaft, dann wäre das ja super!

  2. Jasha schreibt

    Was mir bei der Betrachtung ein bisschen fehlt ist die Beleuchtung der Progesterongabe bei Kryoversuchen, vor allem wenn es sich um einen Versuch im künstlichen Zyklus handelt. Im Artikel ist von „Gabe von Progesteron nach einer künstlichen Befruchtung“ die Rede. Unter künstliche Befruchtung fallen eigentlich auch Kryoversuche, selbst wenn im Text spezifiert wird, dass nach der Eizellentnahme Gelbkörper vorhanden sind (was es im künstlichen Kryozyklus nicht gibt), die die Progesteronproduktion übernehmen. Ich weiß nicht, ob jedem Laien die Unterschiede bei den Behandlungsmethoden klar sind. Daher wäre es super, wenn man zur Notwendigkeit der Progesteroneinnahme gerade im künstlichen Zyklus bei Kryoversuchen etwas ergänzen könnte.

  3. Elmar Breitbach schreibt

    @ Claru,

    Sie haben völlig recht. hCG fördert zwar möglicherweise die Einnistung, allerdings auch das Risiko für Überstimulationen. Die zusammenfassende Übersicht ist der der Cochrane-Übersicht, die letztlich auch hier zu dem Schluss kommt, dass es evtl. helfen könnte, aber nicht zuverlässig genug, um es generell zu geben

    @ Jahsha

    Nein, hier ist der Kryozyklus explizit nicht Bestandteil der Betrachtung. Mit künstlicher Befruchtung ist – wie in der Überschrift bereits erwähnt – nur die IVF und ICSI gemeint, was gemeinhin die „Frischzyklen“ meint. Aber vielleicht haben Sie diesen Artikel hier überlesen, der sich sehr ausführlich mit der hormonellen Therapie bei Kryozyklen auseinandersetzt:

  4. Jasha schreibt

    Unter eine IVF- oder ICSI-Behandlung fallen für mich auch Kryo-Versuche (ohne IVF oder ICSI keine Kryo). Aber da bin ich vielleicht auch ein Einzelfall und hatte daher beim Lesen der Überschrift falsche Erwartungen zum Artikel.

    Nein, den von Ihnen verlinkten Artikel habe ich nicht überlesen. Da geht es aber nur um die Vorbehandlung vor Kryo-Versuchen. Mich beschäftigen aber solche Dinge wie in welcher Dosis man nach einem Kryo-Versuch im künstlichen Zyklus Progesteron tatsächlich substituieren muss (hierzu gibt es abweichende ärztliche Empfehlungen), ob die Progesteronspritzen gegenüber der vaginalen Gabe Vorteile haben, wie lange man nach einem Kryo-Versuch im Fall einer Schwangerschaft Progesteron nehmen muss (hierzu habe ich auch schon unterschiedliche Aussagen gehört) und ob man es zum entsprechenden Zeitpunkt abrupt absetzen kann oder es besser ausschleicht (auch hierzu gibt es die unterschiedlichsten Empfehlungen). Das wäre interessant, ob es hierzu Studien oder Unteresuchungen gibt. Wenn es hierzu bereits einen Artikel in den News gibt würde ich mich über einen Link natürlich freuen.

  5. Elmar Breitbach schreibt

    Natürlich möchte ich mich nicht über Begrifflichkeiten streiten. Aber IVF und ICSI sind die Zyklen, in denen die IVF und ICSI durchgeführt werden. Das andere sind dann die Kryozyklen, in denen diese Maßnahmen nicht durchgeführt werden, sondern nur die Embryonen transferiert werden, die vorher eingefroren wurden.

    Was zu Kryozyklen und Hormongaben wissenschaftlich aktuell ist, fasst der besagte Artikel zusammen. Bei den Kryozyklen ist die Vorbehandlung und die Nachbehandlung in den Substitutionszyklen die gleiche. Eine Dosisstudie dazu ist mir nicht bekannt, jedoch gibt es zahlreiche Kollegen, die hier gemäß dem Motto „viel hilft viel“ verfahren. Mehr als 2-3x 200mg Progesteron vaginal täglich bedarf es jedoch nicht und 3x2mg Östradiol (Z. Progynova oder Estrifam) sind ausreichend. Bei den natürlichen Zyklen gilt das gleiche wie in diesem Artikel hier (und eigentlich ist ab der 7. Woche keine UNterstützung mehr nötig), bei substituierten Zyklen macht man mit der Fortführung der Einnahme bis zur 12. SSW nichts falsch und deswegen wird es auch meist so durchgeführt. Ausschleichen muss man die Medikamente nicht.