DNA-Fragmentierung: Wie sinnvoll ist die Untersuchungen der Spermien-DNA?

Bei der Bestimmung der DNA-Fragmentierung untersucht man das Erbgut der Spermien auf  Brüche oder Beschädigungen. Man vermutet, dass die Chancen auf eine Schwangerschaft mit zunehmender Fragmentation des Erbguts der Spermien sinkt. Das klingt zwar logisch, aber ist dieser Zusammenhang auch belegbar?

Bitte erwarten Sie jetzt keine abschließende Antwort auf diese Frage. Es gibt jedoch viele Kliniken (auch in Deutschland), die diese Antwort für sich gefunden zu haben scheinen. Sie sind ganz offenbar davon überzeugt, mit einer Untersuchung der Spermien-DNA die Schwangerschaftsraten deutlich verbessern zu können. Es gibt verschiedene Methoden zur Untersuchung des Spermienerbguts. Demzufolge wird natürlich immer darauf hingewiesen, dass nur die jeweils in der Klinik angewendete Methode die einzig sinnvolle sei.

Was wird bei der Bestimmung der DNA-Fragmentierung eigentlich untersucht?

Wie gesagt, die Aussagekraft der verschiedenen Methoden ist umstritten. Der grundsätzliche Ansatz bei allen Vorgehensweisen ist jedoch die Darstellung sogenannter Chromosomenbrüche („Fragmentierungen“) in der DNA der Spermien. Dazu werden verschiedene Marker verwendet, welche die auffälligen Bereiche des Erbguts markieren. Die Ergebnisse sind „semiquantitativ“, sie geben also meist in Prozent an, wie hoch der Anteil des beschädigten Erbguts (DNA-Fragmentationsidex=DFI) ist. Alle Methoden lassen einen jedoch ziemlich alleine mit der Frage, was man mit diesen Untersuchungsergebnissen eigentlich anfangen soll/kann.

Was sagen einem die Ergebnisse (der DFI)?

Laienhaft gesehen würde man sich ja wünschen, dass es möglich wäre, mit diesen Methoden, die richtigen (also genetisch intakten) Spermien herauszusuchen. Zumindest bei einer ICSI wäre das ja hilfreich. So ist es aber leider nicht.

• Die Spermien werden durch die Untersuchung zerstört, man kann also keine Samenfäden für eine ICSI heraussuchen
• Es wird nur angegeben, wieviele Spermien oder wieviel DNA der Spermien auffällig ist (in Prozent, also besagter DFI)
• Die Frage nach den Grenzwerten¹⁾Gängige Grenzwerte für den DFI. Die Aussagekraft ist nicht belegbar!DFI 0-15 %:
  Einer Schwangerschaft steht nichts im Wege.DFI 15-25 %:
  Eine Schwangerschaft auf normalem Wege ist möglich, es kann aber durchaus länger dauern, bis sie eintritt. Oft wird dann auch eine Samenübetragung (https://www.wunschkinder.net/theorie/behandlungen-methoden/insemination/">Weiterlesen</a></p></div>" href="https://www.wunschkinder.net/theorie/behandlungen-methoden/insemination/" target="_blank">Insemination) angeraten.
  DFI > 30 %:
  Eine Schwangerschaft ist weder auf normalem Wege oder durch eine Insemination wahrscheinlich. Oft wird gleichzu einer https://www.wunschkinder.net/theorie/behandlungen-methoden/ivf/">Weiterlesen</a></p></div>" href="https://www.wunschkinder.net/theorie/behandlungen-methoden/ivf/" target="_blank">IVF geraten.
  
  DFI > 50 %:
  Hier wird meist gleich zu einer Intra-Cytoplasmatische Spermien-Injektion (ICSI) geraten.
  
  DFI > 60 %:
  Nur mit ICSI kann eine Schwangerschaft herbeigeführt werden oder aber mit Spermien eines Spenders.
  
  und deren Konsequenzen ist nicht hinreichend geklärt. Wird bei einem Test z. B. ein Grenzwert von 15% auffälliger Spermien festgelegt (ist beim sogenannten TUNEL-Test der Fall), was macht man bei 16%? Empfiehlt man dann eine Spermienspende? Oder zumindest eine ICSI?

• Ein auffälliger Wert kann auch „tagesformabhängig“ sein, so z. B. nach einem fieberhaften Infekt, die Ergebnisse können also beim gleichen Mann unterschiedlich sein
• An welcher Stelle der DNA ein Bruch auftritt, kann man mit den Methoden nicht klären. Da große Bereiche des menschlichen Erbguts keine relevante erkennbare Funktion besitzen, kann eine hohe DNA-Fragmentierung ohne Bedeutung sein, wenn nur diese Regionen betroffen sind.

Zusammenfassend hat man also orientierende Werte zum Anteil der fragmentierten DNA der Spermien, aus denen man jedoch nur begrenzt eine Therapie ableiten kann.

Welche Folgen haben DNA-Fragmentierungen in den Spermien?

Zahlreiche Studien zu diesem Thema zeigten einen Einfluss auf die Befruchtungsrate, Embryonenentwicklung, Schwangerschafts- und Fehlgeburtenrate. Jedoch waren die Ergebnisse der Studien widersprüchlich. Andere Autoren konnten diese Ergebnisse nicht bestätigen. Die Erkenntnis, dass bei Männern mit schlechten Spermiogrammen eine höhere Fragmentierungsrate der Spermien-DNA besteht, ist eindeutig belegbar.  Allerdings hilft einem diese Erkenntnis, die im Alltagsgeschäft nur wenig weiter.

Wie kommt es eigentlich zu dieser Fragmentierung der DNA?

Es können schon länger bestehende oder auch akute Ereignisse sein, denen man eine negative Auswirkung auf die Spermien-DNA zuschreibt. Bei den akuten Erkrankungen besteht die Hoffnung auf eine Verbesserung der DNA-Brüche in einem entsprechenden zeitlichen Abstand (12 Wochen).

• Erkrankungen mit Fieber
• Varikozele (Hodenkrampfader)
• Dauerhaft erhöhte äußere Temperaturen. Das kann klimatisch aber vor allem durch Sitzheizung oder langes Radfahren bedingt sein
• Akute und chronische Entzündungskrankheiten, z. B. auch rheumatische Erkrankungen
• Eine erhöhte Exposition gegenüber freien Radikalen, was inzwischen als „antioxidativer Stress“ schon Teil des Volksmunds ist und möglicherweise auch behandelbar.

Es handelt sich hierbei auch wieder nur um nur mäßig gut belegbare theoretische Überlegungen. Echte Beweise für solche Zusammenhänge gibt es jedoch nicht.

Sollte man die DNA-Tests dann überhaupt durchführen?

Dazu hat die „American Society of Reproductive Medicine“ eine Richtlinie herausgegeben,²⁾ASRM Pages, The Clinical Utility of Sperm DNA Integrity Testing: A Guideline, 2013 in der die gebräuchlichen Methoden zur Testung der Spermien-DNA anhand der publizierten Literatur geprüft und bewertet wurden. Folgende Fragen wurden gestellt und der Versuch einer Antwort unternommen:

• Sind die DNA-Tests in der Lage, die männliche Fruchtbarkeit auf normalem Wege (Geschlechtsverkehr) vorherzusagen?
  Es gibt Studien, die die Wartezeit bis zur Schwangerschaft untersuchten, die DNA zwischen fruchtbaren und unfruchtbaren Männern untersuchten und die von Spermienspendern. Eine Vorhersage der Fruchtbarkeit ist nicht möglich, eindeutige Grenzwerte liegen nicht vor. Es konnten lediglich (wie oben bereits erwähnt) vermehrt DNA-Brüche bei Männern mit eingeschränkter Spermienqualität gesehen werden.
• Sind DNA-Tests in der Lage, den Erfolg einer Spermienübertragung (Insemination) vorherzusagen?
  Es gibt lediglich eine Studie, die einen Grenzwert von 30% Fragmentierung angibt, ab der die Schwangerschaftsraten schlechter werden. Dies ist jedoch nur gültig für die sogenannten SCSA-Test und andere Studien konnten dieses Ergebnis nicht bestätigen. Die Autoren der ASRM kommen daher zu dem Schluss, dass eine Vorhersage der Schwangerschaftswahrscheinlichkeit durch Untersuchungen der Spermien-DNA nicht möglich scheinen.
• Kann man den Erfolg einer IVF mit Hilfe der DNA-Tests einschätzen?
  Auch wenn es zahlreiche Studien zu dieser Fragestellung gibt und auch Hinweise auf einen Einfluss der DNA-Fragmentierung auf den Erfolg einer IVF-Behandlung, so fehlen immer noch beweisende Studien, die einen Routine-Einsatz der DNA-Untersuchung rechtfertigen würde.
• Kann man den Erfolg einer ICSI mit Hilfe der DNA-Tests einschätzen?
  Auch hier finden sich zahlreiche Hinweise auf einen negativen Einfluss der DNA-Fragmentierung auf die Schwangerschaftsraten. Aber dieser ist statistisch nicht eindeutig. Vor allem ließen sich aus den Ergebnissen der Studien keine Grenzwerte ableiten, um aus den Ergebnissen therapeutische Konsequenzen abzuleiten.
• Ist die Raten an Fehlgeburten von der Spermien-DNA abhängig?
  Eine Übersichtsarbeit, die Studien zu diesem Thema zusammenfasste, zeigte einen deutlichen statistischen Zusammenhang, der jedoch noch nicht als beweisend gewertet werden kann.

Empfehlungen der US-Fachgesellschaft (ASRM) zum Fragmentation-Index

Im Einzelfall mögen die Methoden hilfreich sein, daher kann man in solchen Fällen auch dazu raten, jedoch sollten die Patienten über die limitierte Aussagekraft der Untersuchung ausführlich aufgeklärt werden.

Und was ist mit der Eizelle?

Nun sind im Hinblick auf den Therapieerfolg nicht nur die Spermien von Bedeutung, sondern auch die Eizellen. Wenn man also untersucht, welchen Einfluss die DNA-Fragmentierung auf die Schwangerschaftsraten und die Zahl der geborenen Kinder hat, kann die Eizellqualität diese Ergebnisse stark beeinflussen. UNd zwar ohne, dass man diesen Einfluss genau einschätzen kann.

Um den Einfluss der Eizellqualität möglichst zu mindern, ist es naheliegend, eine Studie durchzuführen, bei der die Qualität der Eizellen möglichst ausgeglichen und gut ist. Unter diesen Voraussetzungen fällt die Beschaffenheit der Spermien – und damit auch des DFI – stärker ins Gewicht.  und ist somit besser beurteilbar.

Diesen Ansatz verfolgte eine Gruppe Wissenschaftler aus Italien und Griechenland³⁾Antonouli S, Papatheodorou A, Panagiotidis Y, Petousis S, Prapas N, Nottola SA, Palmerini MG, Macchiarelli G, Prapas Y
The impact of sperm DNA fragmentation on ICSI outcome in cases of donated oocytes.
Arch Gynecol Obstet. 2019 Apr 2. doi: 10.1007/s00404-019-05133-9. Hier wurden die Ergebnisse von Behandlungen mit Eizellenspende untersucht. Natürlich ist Qualität der Eizellen junger Eizellspenderinnen auch nicht durchgehend gleich, aber weniger unterschiedlich als in normalen IVF- oder ICSI-Zyklen. Auch hier fand sich ein Zusammenhang zwischen der Zahl, Beweglichkeit und Morphologie der Spermien und ihrer durchschnittlichen DNA-Fragmentierung (DFI).

Jedoch fand sich bei der Eizellspende mit ICSI) kein Zusammenhang zwischen der DNA-Fragmentgierung der verwendeten Spermien und den Erfolgsraten der durchgeführten ICSI.

Und was ist mit der IMSI?

Die IMSI (Untersuchung der Spermien unter sehr hoher Vergrößerung vor einer ICSI) hat ja den vermeintlichen Vorteil, dass die besten Spermien damit auch gezielt ausgewählt werden können. Dies ist theoretisch interessant, in der Praxis jedoch offenbar nicht, wie auch hier eine Übersichtsarbeit der Cochrane Collaboration zeigen konnte.

Foto von Iqbal Osman1