Einleitung:
Der Phänotyp des Down Syndroms beruht auf einer dritten Kopie eines Chromosoms 21. Ursache hierfür können Fehlverteilungen während der Meiose (non-disjunction, 95%), Translokationen (4%) oder chromosomale Mosaike (
1–2%) sein.
Die erste Screening-Methode auf Trisomie 21 (
Tri 21), die auf der von Shuttleworth (1909) beobachteten Assoziation mit dem mütterlichen Alter beruht, wurde in den 1970er Jahren eingeführt und ist noch heute Grundlage der Mutterschaftsrichtlinien. Aufgrund des eingriffsbedingten Risikos der Amniozentese wurde ein “Risiko”-Kollektiv ab einem Alter von 35 Jahren definiert. Ein Screening dieses Kollektivs führt zu einer Entdeckungsrate (Sensitivität) von unter 30% der
Tri 21 - Schwangerschaften.
Ende der 1980er Jahre wurde der sog. Double- (Triple-) }Test (Risikoberechnung mit Hilfe der Parameter maternales Alter, AFP, hCG und E3) mit einer deutlich verbesserten Erkennungsrate von ca. 60% etabliert. Auf der Suche nach effektiveren Methoden wurde Anfang 1990 das Screening mittels mütterlichem Alter und fetaler Nackentransparenz (nuchal translucency, NT) postuliert. Mittlerweile hat sich gezeigt, dass mit dieser Methode bei exakter Ausführung 77% der
Tri 21 - Feten identifiziert werden können (bei einer 5% screen-positiv Rate) (6).
Weiterhin wurden unterschiedliche Kombinationen verschiedener Serum-Parameter (PAPP-A, freies ß-hCG, SP1, AFP, Inhibin-A) an grösseren Kollektiven getestet. Während die Parameter pregnancy-specific b-1 glycoprotein (SP1), alpha-feto-protein (AFP) und Inhibin-A im ersten Trimenon keine brauchbare Unterscheidung zwischen
Tri 21 - Schwangerschaften und nichtbetroffenen Schwangerschaften zulassen, haben sich die Serum-Marker freies ß-hCG und pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A) als wertvolle Diskriminatoren herausgestellt: In
Tri 21 - Schwangerschaften ist die maternale Serumkonzentration von freiem ß-hCG höher (2.0
Mo M) und von PAPP-A niedriger (0.5
Mo M) als in chromosal normalen Schwangerschaften.
Nach den bisherigen Studienergebnissen ergibt die Risikoberechnung mit Hilfe einer Kombination aus den Serummarkern PAPP-A und freies ß-hCG und der sonographischen Messung der fetalen Nackentransparenz (NT) sowie dem mütterlichen Alter hohe Entdeckungsraten von bis zu 90% bei einer festgelegten screen-positiv Rate von 5%(
1–5).
Nackentransparenz (NT):
Die NT resultiert aus einer Flüssigkeitsansammlung im Bereich des fetalen Nackens, deren Ausmaß zwischen der 10.-14. SSW physiologisch kontinuierlich zunimmt (ca. 0.5 mm) (6). Sonographisch stellt sich die NT als echoleere Zone im Sagittalschnitt dar.
Bei chromosomal abnormen Schwangerschaften und einer Anzahl weiterer Erkrankungen (Herzfehler, verschiedene Syndrome etc.) ist die NT erweitert.
Das Risiko für eine Trisomie ist abhängig vom Basisrisiko (i. e. maternales Alter und Gestationsalter) multipliziert mit dem Risiko, welches sich aus der Abweichung der gemessenen NT vom erwarteten Median für das entsprechende Schwangerschaftsalter (bzw. Scheitel-Steiß-Länge) ergibt. Bei einer festgelegten screen-positiv Rate von 5% beträgt die ermittelte Sensitivität 77% (6).
(siehe Abb.1: Häufigkeitsverteilung)
Freies ß-hCG:
Die Konzentration des freien ß-hCG im maternalen Serum nimmt physiologisch ab der 10. SSW ab. In
Tri 21 - Schwangerschaften ist die Konzentration erhöht. Die Differenz zu normalen Schwangerschaften nimmt mit zunehmendem Gestationsalter weiter zu. In einer Studie, mit 210
Tri 21 - Schwangerschaften in der 10.-14. SSW, lag der Median des freien ß-hCG bei 2.15
Mo M im Vergleich zu nicht-betroffenen Schwangerschaften (siehe Abb.5: Variation im Ersttrimester-Fenster). Bei einer festgelegten screen-positiv Rate von 5% betrug die Erkennungsrate durch das freie ß-hCG allein ca. 35%, in Kombination mit dem maternalen Alter 45% (5).
(siehe Abb.2: Häufigkeitsverteilung)
PAPP-A:
Die PAPP-A Konzentration steigt im Serum im Verlauf der Schwangerschaft ab der 5. SSW kontinuierlich an. In
Tri 21 - Schwangerschaften sind die Konzentrationen niedriger. Oberhalb der 14. SSW verliert PAPP-A jedoch seine Diskriminationskraft zwischen Seren normaler Schwangerschaften und
Tri 21 - Schwangerschaften. Der mediane PAPP-A lag in einer Studie mit 210
Tri 21 - Schwangerschaften in der 10.-14. SSW bei 0.51
Mo M (siehe Abb.6:
Variation im Ersttrimester-Fenster). Bei einer festgelegten screen-positiv Rate von 5% ergab sich eine Erkennungsrate von 40% bzw. 50% in Kombination mit dem mütterlichen Alter(5).
(siehe Abb.3: Häufigkeitsverteilung)
Maternales Alter, NT, freies ß-hCG und PAPP-A:
Weder in
Tri 21- noch in normalen Schwangerschaften wurde eine signifikante Assoziation zwischen NT und ß-hCG oder PAPP-A gefunden. Deshalb können die Parameter unabhängig voneinander in die Risikoberechnung eingehen.
Die neuesten Untersuchungen zeigen, dass durch die Kombination der Risikofaktoren mat. Alter, NT, PAPP-A und
ß-hCG in der 11. – 14. SSW eine Erkennungsrate für
Tri 21 - Schwangerschaften von ca. 90% erreicht werden kann, bei einer screen-positiv Rate von 5%(7).
(siehe Abb.4: Häufigkeitsverteilung)
Referenzen:
(1) Brizo et al.,Br J Obstet Gynaecol 1995;102:127
(2) Orlandi et al.,Ultrasound Obstet Gynecol 1997;10:381
(3) de Graf et al.,Prenat Diagn 1999;19:458
(4) De Biasio et al.,Prenat Diagn 1999;19:360
(5) Spencer et al.,Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:231
(6) Snijders et al.,Lancet 1998;351:343
(7) Nicolaides K H, Ed.,Diploma in fetal medicine series,
Parthenon Publishing, London,1999
Weitere ausführliche Informationen finden Sie unter
www.fetalmedicine.com
Die Nackentransparenz (nuchal translucency, NT) resultiert aus einer subkutanen Flüssigkeitsansammlung im Bereich des fetalen Nackens, welche bei nahezu allen Feten sonographisch darstellbar ist. Die Ausdehnung der NT nimmt zwischen der 10.-14. SSW kontinuierlich zu (ca. 0.5 mm). Im Verlauf des II. Trimesters ist die NT meist nicht mehr darstellbar. Während die NT eine Struktur darstellt, deren pathophysiologische Relevanz von ihrer Ausprägung abhängt, stellen zystische Hygrome und «dorso-nuchale Ödeme» immer einen pathologischen Befund dar.
Zystische Hygrome sind in etwa 75% der Fälle mit chromosomalen Aberrationen (95% Monosomie X) assoziiert(1). Nuchale Ödeme haben eine unterschiedliche Ätiologie (1/3 der Fälle chromosomale Aberrationen, daneben cardiovaskuläre und pulmonale Defekte, Infektionen etc.)(2).
In den frühen 1990er Jahren wurde in einer Reihe kleinerer Studien an Risikokollektiven auf einen möglichen Zusammenhang zwischen erweiterter NT und chromosomalen Aberrationen im ersten Trimester aufmerksam gemacht, d.h. je grö¤er die NT, desto höher das Risiko für Trisomie 21(3,4,5,6). Die gefundene Prävalenz chromosomaler Defekte war jedoch sehr unterschiedlich (
11–88%), was einerseits auf Unterschiede der maternalen Altersverteilungen und andererseits auf der unterschiedlichen Definition der cut-off Werte (
2–10mm) beruhte. Ein wichtiges Ergebnis der Studien war jedoch, dass die Prävalenz chromosomaler Aberrationen unabhängig voneinander sowohl von der NT-Dicke als auch vom maternalen Alter abhängig ist(7).
Die Ergebnisse weiterer Studien, in welchen eine mögliche Implementierung der NT-Messung in die Routine-Schwangerenvorsorge untersucht wurde, lassen sich wie folgt zusammenfassen:
(1) eine erfolgreiche NT-Messung im ersten Trimester während einer Routineuntersuchung ist in
96–100% möglich, (2) es müssen einheitliche Regeln der NT-Messung eingehalten werden(8,9).
Das stringenteste Konzept methodischer Fortbildung und Zertifizierung bei kontinuierlicher Qualitätssicherung verfolgt die “Fetal Medicine Foundation”. Dieses ist mittlerweile in 43 Ländern verbreitet und internationaler Standard(10).
Messung der Nackentransparenz:
Voraussetzung für eine exakte NT-Messung ist ein ausreichend auflösendes Ultraschallgerät mit cine-loop-Vorrichtung sowie die Möglichkeit, im 0,1mm Bereich messen zu können.
Um einheitliche Resultate zu erhalten, ist es essentiell, gleiche Kriterien(10) zu verwenden:
(1) Die minimale Scheitel-Steiss-Länge (SSL) darf 45·mm nicht unterschreiten, die maximale SSL 84·mm nicht überschreiten. Das optimale Gestationsalter liegt zwischen 10 + 0. und 13 + 6. SSW.
(2) Die Ergebnisse von vaginalem und transabdominalem Vorgehen sind vergleichbar. Die höhere Reproduzierbarkeit scheint durch das vaginale Vorgehen erreichbar zu sein(11).
(3) Es soll ein optimaler Sagittalschnitt zur Messung der SSL erzeugt werden.
(4) Die Vergrö¤erung soll so eingestellt werden, dass der Fet 3/4 des Bildes einnimmt (Abb. 1).
(5) Es muss sicher zwischen fetaler Haut und Amnion unterschieden werden. Beide Strukturen erscheinen als dünne Membranen. Es ist hilfreich, auf fetale Bewegungen zu warten oder den Feten durch leichte Stöße zur Bewegung anzuregen.
(6) Es soll die maximale Weite der NT zwischen Haut und dem die Halswirbelsäule bedeckenden Gewebe mehrfach gemessen werden, wobei die Calliper jeweils die innere Grenze kennzeichnen (innen-innen). Der größte Wert wird notiert (Abb. 2).
(7) Der Fet soll sich in einer neutralen Position befinden. Bei Dorsal-/Ventralflexion können die Werte um 0,6/0,4mm erhöht/verringert sein(12).
die Fähigkeit, reproduzierbare Ergebnisse bei der NT-Messung zu erzielen, hängt von der Motivation des Untersuchers ab und steigt mit dem Training. Gute Ergebnisse werden nach
80–100 Untersuchungen erzielt(13).
Referenzen:
(1) Azar G et al.,Fetal Diagn Ther,1991:46
(2) Nocolaides KH et al.,Fetal Diagn Ther,1992:123
(3) Johnson MP et al.,Am J Obstet Gynecol,1993:156
(4) Wilson RD et al.,Prenat Diagn,1992:755
(5) Schulte-Vallentin M et al.,Lancet,1992:1053
(6) Suchet IB et al.,Can Assoc Radiol J,1992:420
(7) Pandy PP et al.,Ultrasound Obstet Gynecol,1995:15
(8) Kornman LH et al.,Prenat Diagn,1996:797
(9) Taipale P et al.,N Engl J Med,1997:1654
(10) Nicolaides K,Sebire N,Snijders JM,The
11–14 week scan – The diagnosis of fetal abnormalities. Parthenon Publishing, New York, London,1999
(11) Braithwait JM et al.,Br J Radiol,1995:720
(12) Whitlow BJ et al.,Br J Obstet Gynaecol,1998:872
(13) Braithwait et al.,Ultrasound Obstet Gynecol,1996:192
Sono und Bluttests entlarven Down-Syndrom
Screening in der Frühschwangerschaft / Risiko für Chromosomenstörungen wird mit hoher Sicherheit bestimmt
HEIDELBERG (bd). Um das Risiko für eine Chromosomenstörung bei Ungeborenen abzuschätzen, kann zunehmend auf die Fruchtwasseruntersuchung verzichtet werden. Mit einer Kombination aus Ultraschall und Bluttests läßt sich das Risiko etwa für ein Down-Syndrom oder für einen angeborenen Herzfehler in weit mehr als 90 Prozent schon in der frühen Schwangerschaft beurteilen.
Darauf hat der Heidelberger Pränatalmediziner Dr. Peter Baier bei einer Fortbildungsveranstaltung an der Uni-Frauenklinik in Heidelberg hingewiesen. Mit dem Ersttrimester-Screening habe man eine nicht-invasive Untersuchungstechnik an der Hand, die man allen Schwangeren unabhängig vom Alter anbieten sollte, empfahl Baier.
Das Alter der Schwangeren als Entscheidungskriterium für die Suche nach Chromosomenveränderungen muß nach Ansicht des Pränatalmediziners inzwischen als obsolet gelten. So seien 70 Prozent der Mütter, deren Kinder mit einem Down-Syndrom geboren werden, unter 35 Jahre alt.
Das Screening umfaßt eine Ultraschalluntersuchung in der 11. bis 13. Schwangerschaftswoche. Die Untersuchung läßt sich nur bei Feten mit einer Scheitel-Steiß-Länge zwischen 45 und 84 mm vornehmen. Dabei werden die Scheitel-Steiß-Länge des Ungeborenen und die Nackentransparenz (NT) – das ist eine Hautverdickung im Nacken – gemessen.
Ist sie etwa 3 mm dick, beträgt das Risiko für eine Chromosomenstörung wie die Trisomie 21 oder einen Herzfehler unter zehn Prozent, bei 4 mm sind es fast 30 Prozent, und bei 5 mm hat jedes zweite Kind eine Störung.
Erfolgen zusätzlich zwei Bluttests – die Bestimmung von ß-HCG und PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein A) -, kann nach Angaben von Baier das Risiko für ein Down-Syndrom mit über 90prozentiger Sicherheit bestimmt werden. Diese Untersuchungen seien auch bei Mehrlingsschwangerschaften vorteilhaft, da sie ungefährlich seien, betonte der Heidelberger Pränatalmediziner.
Den Eltern müsse jedoch klargemacht werden, daß das Screening lediglich eine Risikoabschätzung, nicht aber eine Diagnose erlaubt. Ein Pferdefuß der Ersttrimester-Screening-Methode: Der Test muß von den Eltern selbst bezahlt werden. Und Ärzte, die das Screening in ihrer Praxis vornehmen möchten, benötigen eine spezielle Fortbildung.
Quelle: Ärztezeitung vom 02.02.2006
