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__Erweiterte Behandlungsmethoden von durch Endometriose verursachter Unfruchtbarkeit__

Jüngste Forschungen über die Ursachen von Endometriose bedingter Unfruchtbarkeit haben zur Entwicklung möglicher Standards bei der Behandlung von Endo-Patientinnen geführt, die Probleme haben schwanger zu werden. Unsere Vorgehensweise ist einfach: wir beginnen mit einer Reihe von Tests und Diagnosen, die die individuelle Unfruchtbarkeit einer Person möglichst komplett darstellen sollen. Als nächstes wenden wir spezielle Behandlungen an, die immunologischen Störungen vorgreifen und zur uterinen Empfänglichkeit beitragen sollen.

**Selektive Immuntherapie bei natürlicher Killerzellaktivierung (NK)**

Abnormale Killerzellaktivität ist ein schwerwiegender, Endometriose bedingter Grund für Unfruchtbarkeit. Die Erfahrungen an unserm Institut (Sher-Institut) haben ergeben, dass etwa ein Drittel aller Endometriose-Frauen erhöhte Killerzellaktivität haben. Diese Frauen sind oft die am schwierigsten zu behandelnden Patientinnen. Wir sehen häufig Patientinnen, die ausgedehnte Fruchtbarkeits-OPs, Behandlung mit Fruchtbarkeit stimmulierenden Medikamenten und IUIs und wiederhohlt fehlgeschlagene IVFs hatten. Was diese Patientinnen so frustrierend zu behandeln macht ist die Tatsachen, dass alles so gut zu laufen scheint – diese Patientinnen haben eine große Anzahl an qualitativ hochwertigen Embryonen bei IVF, werden aber nicht schwanger.
Selektive Immuntherapie wird bei Killerzellaktivität verwendet um diese Patientinnen wieder zu ihrer vollen fertilen Kapazität finden zu lassen. Der Grund für die Immuntherapie ist, die „Normalisierung“ der Funktion der aktivierten Killerzellen. Das erlaubt den Killerzellen wieder ihre normale Rolle als Beschützer vor fremden Eindringlingen wahrzunehmen und zum Erhalt einer normalen Schwangerschaft beizutragen anstatt den sich entwickelnden Fetus anzugreifen.
 
Es gibt zwei Optionen für Immuntherapie: die Gabe intravenöser Immunglobuline G und die Verabreichung von Pentoxiphyllin (Handelsname: Trental)

//Intravenöse Immunglobuline//

Die Gabe von IVIGs ist der momentane “Goldstatus” der selektiven Immuntherapie. IVIGs normalisieren die Aktivität der Killerzellen und der T-Zellen (eine weitere wichtige Klasse der Immunzellen) durch eine Reihe unterschiedlichger Mechanismen, als da wären:
 
•	direkte Unterdrückung der natürlichen Killerzellaktivität
•	positiver Einfluß auf die Balance von entzündungsfördernden Hormonen, die den Erfolg der embryonalen Einnistung/Frühschwangerschaft   maßgeblich kontrollieren
•	Anti-ideotypische Antikörper stellen sich dem ungünstigen Effekt von Autoimmunantikörpern entgegen
•	Deaktivierung von T- und B-Zellen, die möglicherweise eine Rolle spielen bei immunologischer Infertilität
 
IVIGs sind schon seit einiger Zeit eine effektive Behandlung für schwere immunologisch bedingte Unfruchtbarkeit. Dr. Carolyn Coulam war die erste, die deren Anwendung und Auswirkung bei Frauen mit mehrfach ungeklärtem IVF-Versagen untersucht hat. In ihrer Studie wurden über 50% der Frauen mit < 3 erfolglosen IVF Versuchen bei guter Embryoqualität, unter der Anwendung von IVIGs schwanger durch IVF. Diese Ergebnisse wurden bestätigt von den Drs. Salazar und Sher, die damit 30 Frauen mit mehr als 4 fehlgeschlagenen IVF-Versuchen behandelten. Die meisten dieser Frauen hatten abnorme immunologische Werte. Die folgenden Versuche unter IVIGs brachten eine SS-Rate von über 50% und 18 von 40 gebaren gesunde Babies. 
 
Jüngst haben weitere Berichte von Mitgliedern des Sher Institutes auf diesen postitiven Ergebnissen aufgebaut. Dr. Coulam hat eine Testung der natürlichen Killerzellen benutzt um Frauen zu identifizieren, die auf Grund dieser Killerzellaktivitäts Erhöhung schon wiederholte IVF-Fehlversuche hatten. Jede dieser Patientinne hat mindestens drei Fehlversuche bei IVF erlitten. Die nach der Behandlung mit IVIGs gefolgten IVF-Zyklen hatten eine SS-Rate von 56%, eine Lebendgeburt-Rate von 38%.Keine der Frauen, die die Behandlung mit IVIGs abgelehnt hatte, bekam ein Baby. Dr. Sher, als Mitglied der Forschergruppe, machte eine ähnliche Erfahrung.In einer Studie, die vor der Amerikanischen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin vorgestellt wurde, zeigte er auf , dass 63% aller Frauen mit IVF-Fehlversuchen und Killerzellaktivierung unter Anwendung von IVIGs schwanger wurden. Die Gruppe, die aus persönlichen Gründen eine Behandlung mit IVIGs ablehnte, hatte eine SS-Rate von 4%. Der dramatische Unterschied in der Erfolgsbilanz zwischen den Frauen aus der mit IVIGs behandelten Gruppe und der unbehandelten Gruppe zeigt auch, wie sinnvoll die Anwendung bei sorgfältig ausgewählten Patientinnen ist.

Eine Bemerkung zu Sicherheit und Nebenwirkungen: IVIG ist eine steril gewonnenen Proteinaufbereitung gewonnen aus menschlichen Blutzellen. Eben weil es aus dem Blut gewonnen wird, ist Sicherheit ein primärer Aspekt. Viele Menschen sind nicht informiert über die Sicherheit von aus Blut gewonnenen Produkten. Diese Medikamente werden routinemäßig in vielen Bereichen der Medizin eingesetzt. Die Gefahr der viralen Kontamination wird durch aufwändige Filterverfahren ausgeschlossen. Die in den USA und UK angewendeten Produkte haben, gemäß den Aussagen der Hersteller bei über 2 Millionen Anwendungen noch nie zu einer einzigen HIV-Übertragung geführt.

//Pentoxifylline (Trental)//

Trental ist ein orales Medikament, dass eventuell eine wichtige Alternative zur Behandlung mit IVIGs darstellt bei der Behandlung immunologischer Unfruchtbarkeit. Diese Medikament hat eine Reihe von ähnlichen Wirkungen wie IVIGs – es normalisiert eine große bandbreite an immunologischen Reaktionen, die zu Endometriose bedingter Unfruchtbarkeit beitragen, einschließlich Makrophagen (=Fresszellen), T-Zellen und natürlichen Killerzellen. Spezifische Effekte von Trental sind:

•	
•	Direkte Reduzierung von natürlicher Killerzellaktivität
•	Unterdrückung der Produktion von Entzündungsmarkern (TNF, IL-1 +2, Gamma Interferon)
•	Stimmulation von entzündungshemmden wirkenden Zytokinen (IL-6, IL-10)
•	Unterdrückung der T-Zell Aktivierung
•	Direkte Reduzierung der entzündlichen Aktivität von Makrophagen

Grundlagenforschung im letzten Jahrzehnt hat die Bedeutsamkeit von der Behandlung mit Trental bei Unfruchtbarkeit herausgestellt.Dr. Michael Vernon aus Kentucky fand heraus, dass im Tierversuch Endometriose bei Trentalanwendung einschrumpft. Der französische Arzt Dr. Caouat hat den Effekt von Trental auf Mäuse, die schon gehäufte Fehlgeburten durch einen Angriff des Immunsystems gegen den Fötus hatten, untersucht. Trental hat diese Mäuse vor Fehlgeburten geschützt.

Dr. Balasch in Barcelona hat die ersten Bewertungen bei Endometriose-Frauen unter Trental vorgenommen. Die Rate der behandelten Frauen in seiner Studie, die Schwanger wurden unter Trental, lag bei 31% verglichen mit Frauen, die Placebos bekommen hatten lag deren SS-Rate bei 18%. Eine jüngere Studie von Dr. Ladee-Bataille aus Frankreich belegt, daß bei Eizellspenden die SS-Rate von Frauen unter Trental verbessert werden konnte.
 
Trental hat den Vorteil eine nicht übermäßig kostenintensive Behandlung zu sein. Verglichen mit IVIGs mag Trental also eine kostengünstige und einfache Behandlungsform bei Frauem mit erhöhten natürlichen Killerzellen und Endometriose sein. Es gilt nun noch klinische Tests durchzufrühren, bevor man IVIGs möglicher weise durch Trental ersetzen kann.

Trental ist ein gut verträgliches Medikament. Weniger als 1% der Patientinnen berichteten über bemerkte Nebenwirkungen. Die am häufigsten genannten Effekte waren milde Magenverstimmung, Schwindel und Kopfweh.

**Hormonelle Unterdrückung zur Förderung der uterinen Empfänglichkeit zur Schwangerschaft**

Hormonelle Behandlungen von Endometriose bedingter Unfruchtbarkeit sind eine stetige Quelle von Wettstreit und Verwirrung. Unsachgemäßer Gebrauch von Unterdrückungs- (= Downregulations-) Behandlungen hat viele Frauen über Monate den heftigen Nebenwirkungen und Störungen des Wohlbefindens ausgesetzt ohne auch nur zu nutzen oder die Aussicht auf eine Schwangerschaft zu erhöhen. Glücklicherweise setzt sich immer mehr eine Strategie durch, die eine Kurzzeit-Unterdrückung von Endo im Zusammenspiel mit der IVF Behandlung ist und in besserem Ansprechen auf die Behandlung und in weniger Nebenwirkungen durch die Medikamente resultiert.

__Langzeit-Unterdrückung__ – über Jahrzehnte haben Ärzte ihre Endo-Patientinnen mit einer medikamentösen Therapie behandelt, die darauf hinauslief, die ovariellen Funktionen „auszuschalten“. Das Konzept war einfach: Endometriose braucht Östrogen zum Wachsen; deshalb wurden Präparate verabreicht, die die Östrogene binden/unwirksam machen sollten um Endo so zu unterdrücken und die Fruchtbarkeit zu steigern. Danazol, Provera, Luperon und Antibabypillen [Anm. d.Ü.: Bitte an kundige Pharmakologen/Fachleute: Präparatnamen in die dt. Entsprechung übersetzen oder die einzelnen Wikstoffe zu den Präparaten aufführen, soweit nicht mit dt. Handelsnamen identisch!] – alle wurden verwendet für die Langzeit-Unterdrückungstherapie bei Endometriose bedingter Unfruchtbarkeit. Gemeinhin wurden die Patientinnen 3 bis 12 Monate vor der eigentlichen IVF Behandlung so therapiert. 
  
Es gab nur eine Schwierigkeit mit dieser Behandlungsmethode: sie funktionierte nicht. Zumindest nicht so, wie die Ärzte, die die Unterdrückungstherapie verschrieben, sich das Ergebnis vorgestellt hatten. Die Probleme waren zweifach gelagert. Erstens unterdrückte die Therapie den Eipsrung, folglich konnten die Patientinnen während und auch ein bis zwei Monate nach dieser Therapie nicht Schwanger werden, weil es eine Zeit dauerte bis die ovarielle Funktion zurückkehrte. Das zweite Problem war, sobald die Medikamente zur Unterdrückung abgesetzt wurden begann die körpereigene Östrogen-Produktion erneut und die Endometriose wurde zum Wachsen stimmuliert und wurde somit wieder aktiv. 
Chronische (meint: dauerhafte oder langzeitige) Unterdrückungstherapie wurde aus über mehr als zehn Studien  in Bezug auf die Behandlung bei Endometriose bedingter Unfruchtbarkeit bewertet.In diesen Studie haben die teilnehmenden Frauen die unterdrückenden Medikamente für mindestens 3 und höchstens 12 Monate genommen und haben dann, unter Einsatz normalen Geschlechtsverkehrs oder mit Hilfe von IUIs, eine Schwangerschaft angestrebt. In jeder Studie wurde belegt, dass chronische Unterdrückung (= Langzeitdownregulation) bei Endometriose nicht besser wirkt, als ein Placebo (=  keine Behandlung) gegen die Unfruchtbarkeit. Keine Medikamentengruppe aus der Familie der Ünterdrückungsmedikamente – GnRH – oder seine Antagonisten, ?Progestine? (= Progesterone ?), männliche Hormone oder die Anti-Babypillen – nichts half den Patientinnen schneller schwanger zu warden.
 
Der Schlüssel zum Verständnis des Versagens der Unterdrückungsbehandlung ist, daß Endometriose sehr schnell nach einsetzen der Östrogenproduktion wieder aktiv wird und zurückkommt. Schlußendlich – Frauen mit Endo bleibt schlicht nicht genug Zeit um schwanger zu werden, bevor die Endometriose wieder aktiv wird und erneut Unfruchtbarkeit verursacht.

__Kurzzeit-Unterdrückung bei IVF Behandlungen__ – Es gibt dennoch einen Wert/Nutzen  der Unterdrückungsbehandlung, wenn sie denn korrekt ausgeführt wird. Studien über uterine Empfänglichkeit zeigen auf, dass nach kurzzeitiger Unterdrückung ein kurzes Zeitfenster gesteigerter uteriner Empfänglichkeit besteht. Der Schlüssel zum Erfolg liegt also darin, von diesem Zeitfenster adäquaten Gebrauch zu machen.

Um diese Wirkung zu erreichen, verbinden wir die Unterdückungsbehandlung mit der IVF Behandlung. IVF-Behandlungen geben Frauen eine 20-50% Chance pro Behandlungszyklus auf eine Schwangerschaft – wesentlich höher, als die Bedingungen bei natürlich versuchter Empfängnis oder IUI-Behandlung, die bei 10-15% liegen. So wird Patientinnen erlaubt ihre Chancen zu maximieren, nach 6 – 8 wöchiger Unterdückungsbehandlung.

Der Wert dieses Behandlungsangangs wurde zuerst von Dr. Robert  Edwards bemerkt, der herausfand, dass Frauen nach Endo OPs und langzeitiger, mehrmonatiger Unterdrückung mit IVF erfolgreich sein konnten. Dr. Bruce Lessey, der Wissenschaftler, der bahnbrechende Erkenntnisse über endometriale Bestandteile als Marker in Bezug auf  uterine Empfänglichkeit gewann, stellte fest, dass 6 Wochen Unterdrückungstherapie mit Lupron (BITTE dt. medikamentöse Entsprechung einfügen!) die endometrialen Fertilitätsmarker bei Endometriose-Frauen auf das Niveau von Frauen ohne Endometriose brachten. Folglich behandelte er Endo Patientinen mit abnormalen Biopsieergebnissen des Endometriums (schlechte uterale Empfänglichkeit für eine Schwangerschaft) mit einer Kurzzeit Lupron-Behandlung. Er berichtete über eine hohe ((Schwangerschaftsrate)) in dieser schwierigen Patientengruppe.
 
Jüngere Ergebnisse von Dr. Surrey berichten über höchst gesteigerte Schwangerschaftsraten bei der Kombination von Kurzzeitunterdrückung und IVF-Behandlung. //In der Quelle zum Original befindet sich an dieser Stelle ein Link auf den o.a. Artikel.//

In unserem Programm erstellen wir endometriale Biopsien zur Diagnose von bestimmten Markern des Endometriums, die Auskunft über eine herabgesetzte uterale Empfänglichkeit zur Schwangerschaft ergeben. Sind diese Tests außerhalb des Normbereichs, verschreiben wir eine Behanglung mit Lupron oder Norethindroneacetat (Bitte entsprechende dt. medikamentöse Behandlungsform einfügen!) vor Beginn der eigentlichen medikamentösen IVF-Behandlung. Die IVF-Behandlung erfolgt dann nach unseren Standardprotokollen.

**Stimmulationsprotokolle für Frauen mit eingeschränkter Eizellqualität und „poor/low responders“ in Bezug auf fruchtbarkeitssteigernde Medikamente**

Viele Frauen mit Endo leiden zusätzlich noch daran, daß sie nicht besonders gut auf Stimmulationsmedikamente ansprechen. Die normale Patientin produziert etwa 10 -20 Eizellen unter der Stimmulationsbehandlung mit Gonadotropinen, die „poor responders“ (~ „schlechte/arme Reagierer“ auf Gonadotropine) haben vielleicht 1 -5 Eizellen.
 
Für dieses Problem gibt es eine Reihe von Gründen. Schwere Verwachsungen im Beckenbereich können zu einer schlechten Durchblutung der Eierstöcke führen und diese somit weniger gut auf injizierte Stimmulationsmedikamente reagieren lassen. Ähnliche Probleme werden aber auch bei Frauen beobachtet, die Ops hatten um Verwachsungen zu beseitigen. Ein weitere Punkt ist der Verlust an Eierstockgewebe bei Frauen, die Endo-Reduktions OPs hatten. Während des Prozesses der Freilegung und Entfernung einer Ovarialzyste geht auch gesundes Eierstockgewebe unter/wird mit ausgeschnitten – auch in den Händen des besten Chirurgen wird das so gemacht. Als eine Konsequenz dessen können diese Frauen damit leider eine erhebliche Anzahl ihrer Eizellen verlieren.
   
An unserem Institut haben wir festgestellt, daß “poor responders” einen eigenen Angang ihrer Problemlage benötigen. Die typische Methode der Langzeitgabe von Lupron (gemeinhin das „lange Protokoll“ genannt) kann die Eizellproduktion komplett unterbinden in einem „poor responder“. Daher vermeiden wir bei dieser Gruppe von Patientinnen das Lange Protokoll mit Lupron.

Die Produktion männlicher Hormone ist eine anderes, wichtiges Problem bei “poor responder”-Frauen. Die Eierstöcke produzieren beides, weibliche und männliche Hormone. Überproduktion an männlichen Hormonen kann sowohl Anzahl der produzierten Eizellen (durch Reduzierung der FSH-Rezeptoren auf den Eizellen), als auch deren Qualität negativ beeinflussen (durch Vergiftung der heranreifenden Eizellen). „Poor responder“-Frauen sind besonders anfällig für diese Störungen durch männliche Hormone.

Auswirkungen von Behandlungsanweisungen, die bewirken, daß die Hirnanhangdrüse exzessiv hohe Mengen an LH produziert, ist ein besonders Problem von „poor respondern“. LH stimmuliert die Ovarien zu einer gesteigerten Produktion männlicher Hormone und so beginnt der Pfad zu schlechter Eizell – respektive Embryonenqualität. Nach unseren Erfahrungen hat gerade das „mircodose Lupron flare“ Protokoll, eine Behandlungsausführung, die gemeinhin bei „poor responders“ gerne verschrieben wird, den Effekt einer exzessiv überhöhten LH- und Androgen-Produktion.
 
Wir wenden für diese bestimmte Patientengruppe ein ganz besonders angepasstes Protokoll, das die LH und Androgenproblematik berücksichtigt. In unserem „LA10E2V“ Protokoll (bitte tragt eure Erfahrungen hier im Wiki ein, wenn euch dieses Protokoll bekannt ist!) behandeln wir die Frauen mit der Anti-Babypille, geringen Dosen von Lupron, gefolgt von einer Antagonisten-Medikation. Das schaltet die Produktion von LH durch die Hirnanhangdrüse aus und nimmt den Eierstöcken die Motivation zu überhöhter Produktion männlicher Hormone. Wir fügen auch Östrogen hinzu um die Eierstöcke für die Zugabe der FSH-Stimmulation empfänglicher zu machen. Nach unseren Erfahrungen ist dies ein extrem effektiver Angang um die Eierstöcke von „poor responder“-Frauen empfänglicher für die Stimmulation zu machen. 
Es dürfte sich um das Poor Responder-Hochdosis-Protokoll handeln, das in "meiner" Seite über Low-Responder-Protokolle unter Nr.3 beschrieben wird ((LowResponderProtokolle)).

Quelle: http://www.treatendo.com/advinferttreat.htm

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