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IVF im natürlichen Zyklus: künstliche Befruchtung ohne Hormone

Ist die "IVF naturelle" der konventionellen Methode überlegen?

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Die künstliche Befruchtung wird üblicherweise mit einer Hormonbehandlung vorbereitet. Es gibt verschiedene Gründe, weshalb dies gelegentlich nicht angezeigt, oder von der Patientin aufgrund möglicher Risiken nicht gewünscht ist. Alternativ kann in solchen Fällen eine IVF im natürlichen Zyklus, also ohne Hormone durchgeführt werden. In welchen Fällen ist die „IVF naturelle“ sinnvoll und wie hoch sind die Erfolgsraten?

Warum überhaupt Hormone bei einer IVF?

Die Hormone werden mit dem Ziel verabreicht, mehrere Eizellen heranreifen zu lassen. Ein Vorteil der hormonellen Stimulation besteht in der Möglichkeit, später die besten Eizellen aus mehreren auszuwählen. Darüber hinaus wird bei der Befruchtung im Reagenzglas nicht jede Eizelle befruchtet. Sind mehrere Eizellen vorhanden, erhöht dies die Wahrscheinlichkeit für den späteren Transfer eine ausreichende Anzahl qualitativ guter Embryonen zur Verfügung zu haben.

Belastung durch Hormone

Aus Sicht der Patientinnen stellt die Hormonbehandlung den belastensten Teil einer IVF-Therapie dar. Auch wenn heutzutage die Hormongaben eher niedrig dosiert sind, lassen sich Überstimulationen der Eierstöcke nicht immer vermeiden. Auch die tägliche Applikation von Spritzen ist eine Belastung, die sich durch neuere Therapieschemata zwar verringern, aber nicht gänzlich vermeiden lässt.

Bis vor kurzem konnte nicht ausgeschlossen werden, ob sich durch die Hormongaben das Krebsrisiko erhöht. Inzwischen kann man diesbezüglich jedoch vollständige Entwarnung geben: Ein erhöhtes Krebsrisiko besteht nicht.

Wie läuft die IVF im natürlichen Zyklus ab?

Unabdingbare Voraussetzung für eine „natural cycle IVF“ ist ein ungestörter Hormonhaushalt mit einem regelmäßigen Zyklus. Man wird mit Hilfe von Ultraschallkontrollen und Hormonbestimmungen aus dem Blut den Zeitpunkt des nahenden Eisprungs feststellen. Ist ein reifer Follikel vorhanden, dann wird der Eisprung mit einem per Spritze zu verabreichenden Medikament unterdrückt. Eine weitere Spritze ist notwendig, um die letzten Reifungsschritte der Eizelle einzuleiten.

Die Eizelle wird dann wie üblich unter Ultraschallkontrolle entnommen. Eine Vollnarkose ist dazu nicht notwendig, niedrig dosierte schmerzstillende Medikamente reichen meist aus. Anschließend wird die Eizelle analog zur „normalen“ IVF mit den Spermien zusammengebracht und befruchtet. Zwei Tage später erfolgt der Transfer des Embryos in die Gebärmutter.

Mögliche Gründe für eine IVF ohne Hormongaben

Obwohl die Vorteile einer Hormonbehandlung im Hinblick auf die Erfolgsraten auf der Hand liegen, werden verschiedene Gründe genannt, auf diese zu verzichten:

  1. Hat eine Frau die Behandlung eines hormonabhängigen und bösartigen Tumors überstanden, wird (nicht immer) von einer hormonellen Stimulation der Eierstöcke abgeraten
  2. Vermeidung eines Überstimulationssyndroms
  3. Bessere Qualität der Eizellen und/oder der Gebärmutterschleimhaut
  4. Bei Frauen, deren Eierstöcke nur schlecht auf Hormongaben ansprechen, sind Erhöhungen der Hormondosis oft nicht zweckmäßig, gelegentlich sogar kontraproduktiv. In solchen Fällen ist die sehr milde Stimulation oder die Behandlung im natürlichen Zyklus eine Alternative
  5. Kosten. Da keine Hormone gegeben werden, treten dafür keine Kosten auf. Eine Narkose bei der Punktion ist ebenfalls nicht notwendig.
  6. Bessere Erfolgsraten
  7. Wunsch der Patientin

Faktencheck

Geht man diese möglichen Gründe durch, dann wird man feststellen, dass die „natural cycle IVF“ in der Theorie einige Vorteile aufzuweisen hat. Was davon ist jedoch nur Hoffnung, und was ist wirklich belegbar? Gehen wir die Punkte einmal durch:

Bösartige Erkrankung mit einem hormonsensiblen Tumor in der Vorgeschichte

Man weiß inzwischen, dass Hormongaben auch bei Frauen, die zum Beispiel einen Brustkrebs überstanden haben, nicht unbedingt vermieden werden müssen und sich das Risiko für ein Wiederauftreten der Erkrankung nicht erhöht. Aber keine Frage: Wenn der behandelnde Onkologe es nicht befürwortet, wird man die Gesundheit der Patientin für ein paar Eizellen mehr keinesfalls riskieren wollen.

Vermeidung eines Überstimulationssyndroms?

Ohne Hormongaben ist das Auftreten eines Überstimulationssyndroms auszuschließen. Selbst mit modernen Stimulationsprotokollen, hier vor allem das Antagonisten-Protokoll mit niedriger Dosierung, lassen sich solche Probleme nicht immer vermeiden, auch wenn sie sehr viel seltener auftreten als noch vor Jahren. Auch die Eizellen zunächst alle Einzufrieren („freeze all“) ist in den letzten Jahren aufgrund besserer Einfriermethoden zur Vermeidung von Überstimulationen erfolgreich eingesetzt worden. Auslösen mit speziellen Medikamenten (GnRH-Analoga) und Zusatz-Therapien zur Verminderung von Symptomen des Überstimulationssyndroms lassen schwere Überstimulationssyndrome immer seltener auftreten1)Orvieto R. Ovarian hyperstimulation syndrome- an optimal solution for an unresolved enigma. J Ov Res. 2013;6:77. Trotz aller Fortschritte in dieser Richtung gilt der erste Satz dieses Unterkapitels: Nur ohne Hormongaben ist das Auftreten eines Überstimulationssyndroms völlig auszuschließen. 

Bessere Qualität der Gebärmutterschleimhaut und der Eizellen?

Es ist zumindest vielfach belegt, dass sehr hohe Hormondosierungen die Qualität der Gebärmutterschleimhaut beeinträchtigen können2)Chen QJ, Sun XX, Li L, Gao XH, Wu Y, Gemzell-Danielsson K, Cheng LN
Effects of ovarian high response on implantation and pregnancy outcome during controlled ovarian hyperstimulation (with GnRH agonist and rFSH).
Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(7):849-54
. Schon vor gut 10 Jahren konnte die Arbeitsgruppe um Fauser zeigen, dass Eizellen nach hochdosierter Hormongabe häufiger genetische Auffälligkeiten aufwiesen als Eizellen, die nach einer niedrig dosierten Stimulation gewonnen wurden3)Baart EB, Martini E, Eijkemans MJ, Van Opstal D, Beckers NG, Verhoeff A, Macklon NS, Fauser BC
Milder ovarian stimulation for in-vitro fertilization reduces aneuploidy in the human preimplantation embryo: a randomized controlled trial
Hum Reprod. 2007 Apr;22(4):980-8
.

Diese Studien verglichen jedoch nur „hochdosiert“ mit niedrig dosiert. Die Schlussfolgerung „wenn niedrig dosiert besser ist als hochdosiert ist, dann muss keine Hormongabe nochmal besser sein als niedrig dosiert“ hat zwar ihren Charme, ist aber unzulässig, weil durch diese Studien nicht belegbar. Und Vergleiche zwischen IVF im natürlichen Zyklus und stimulierten Zyklen gibt es natürlich4)Labarta E, Bosch E, Alama P, Rubio C, Rodrigo L, Pellicer A. Moderate ovarian stimulation does not increase the incidence of human embryo chromosomal abnormalities in in vitro fertilization cycles. J Clin EndocrinolMetab. 2012;97:1987–94. auch und hier findet sich kein Unterschied bezüglich der genetischen Verfassung der Embryonen (Aneuploidierate). Sehr hohe Hormongaben sind eher von Nachteil bei Eizellen- und Gebärmutterschleimhautqualität, was aber nicht bedeutet, dass völliges Weglassen der Hormongaben am vorteilhaftesten ist.

Bessere Erfolgsraten bei Frauen mit schlechtem Ansprechen auf Hormone?

Bei den sogenannten „low respondern„, also Frauen, deren Eierstöcke nicht mehr gut auf Hormongaben ansprechen, werden mit niedrigeren Dosierungen oft bessere Erfolgsraten erzielt, als mit hochdosierten Therapien5)Youssef MA, van Wely M, Al-Inany H, Madani T, Jahangiri N, Khodabakhshi S, Alhalabi M, Akhondi M, Ansaripour S, Tokhmechy R, Zarandi L, Rizk A, El-Mohamedy M, Shaeer E, Khattab M, Mochtar MH, van der Veen F
A mild ovarian stimulation strategy in women with poor ovarian reserve undergoing IVF: a multicenter randomized non-inferiority trial.
Hum Reprod. 2016 Nov 11. [Epub ahead of print]
und auch die Schwangerschaftsraten der IVF im natürlichen Zyklus sind besser als bei hochdosiertem Vorgehen6)Lainas TG, Sfontouris IA, Venetis CA, Lainas GT, Zorzovilis IZ, Tarlatzis BC, Kolibianakis EM.
Live birth rates after modified natural cycle compared with high-dose FSH stimulation using GnRH antagonists in poor responders.
Hum Reprod. 2015 Oct;30(10):2321-30. doi: 10.1093/humrep/dev198. Epub 2015 Aug 25.
Weniger Belastung, weniger Kosten, bessere Erfolgsraten: Bei low respondern spricht viel für eine IVF im natürlichen Zyklus oder mit einer milden Stimulation.

Niedrigere Kosten?

Für eine Behandlung ohne Hormone muss man sicherlich weniger Geld investieren, keine Frage: Wie steht es aber um das Preis-Leistungsverhältnis? Zumindest bei Frauen mit einer normalen Funktion der Eierstöcke ist dieses Verhältnis unausgeglichen und bei einer Behandlung mit Hormonen im Vorfeld bekommt man mehr für das Geld, wie eine Studie aus dem Jahr 2013 belegt7)Groen H, Tonch N, Simons AH, van der Veen F, Hoek A, Land JA. Modified natural cycle versus controlled ovarian hyperstimulation IVF: a cost-effectiveness evaluation of three simulated treatment scenarios. Hum Reprod. 2013;28:3236–46. Die Zahl geborener Kinder pro Behandlungszyklus war fast 4x höher nach Hormongaben (23% bzw. 6%) während die Kosten nur doppelt so hoch waren.

Die gesetzlichen Krankenkassen übernehmen nur 50% der Kosten der IVF und das auch nur für drei Behandlungszyklen. Daher muss es das Ziel der Behandlung sein, möglichst innerhalb dieser drei Therapieversuche zu einer Schwangerschaft zu kommen. Folglich muss die Entscheidung für die „Natural cycle IVF“ wohl überlegt sein, da man sich dadurch gleichzeitig für eine niedrigere Erfolgsrate entscheidet.

Wie hoch sind die Erfolgsraten mit der „natural cycle IVF“?

Positiver Test: Ein Grund zur Freude? Was kann einen schwangerschaftstest verfälschen?

Wie eingangs erwähnt, hat die hormonelle Vorbehandlung einige Vorteile und dient dazu, beste Voraussetzungen für eine gute Erfolgsrate zu schaffen. Entsprechend liegen die Ergebnisse der „natural cycle IVF“ deutlich unter denen mit der konventionellen Vorgehensweise.

Als eine der ersten Gruppen berichteten Pelinck et al. von ihren Ergebnissen 8)Pelinck MJ, Vogel NE, Arts EG, Simons AH, Heineman MJ, Hoek A.
Cumulative pregnancy rates after a maximum of nine cycles of modified natural cycle IVF and analysis of patient drop-out: a cohort study.
Hum Reprod. 2007 Sep;22(9):2463-70. Epub 2007 Jun 23.
von über 1.000 Behandlungszyklen. Erwartungsgemäß kam es nur in 36,5% der begonnen Zyklen zu einem Embryotransfer. Die Gründe dafür waren eine unzureichende Eizellentwicklung, bei der Punktion nicht aufgefundene Eizellen, ausbleibende Befruchtung und ausbleibende Entwicklung der Embryonen. Entsprechend niedrig lag die Schwangerschaftsrate pro begonnenem Zyklus (7,9%). Kam es jedoch zu einem Transfer eines Embryos, trat in 20,7% der Fälle eine Schwangerschaft ein. Bis zu neun Behandlungen wurden durchgeführt.

Eine schwedische Arbeitsgruppe konnte ebenfalls über eine größere Zahl von „IVF naturelle“ berichten9)Aanesen A, Nygren KG, Nylund L
Modified natural cycle IVF and mild IVF: a 10 year Swedish experience.
Reprod Biomed Online. 2010 Jan;20(1):156-62. Epub 2009 Oct 31
. Hier zeigte sich eine deutliche Abhängigkeit der Erfolgsraten vom Alter der Patientinnen. In mehr als 50% pro Zyklus kam es nicht zu einem Embryotransfer, jedoch war die Schwangerschaftsrate pro Transfer mit 26,7% recht hoch. Betrug das Alter der Frauen 38 Jahre oder mehr, konnten keine Schwangerschaften erzielt werden.

Englische Daten ergaben ebenfalls deutliche Unterschiede zum Nachteil der „Natural Cycle IVF“10)Sunkara SK, La Marca A, Polyzos NP, Seed PT, Khalaf Y. Live birth and perinatal outcomes following stimulated and unstimulated IVF: analysis of over two decades of a nationwide data. Hum Reprod. 2016;31:2261–7.. Daten aus zwei Jahrzehnten von 584.835 stimulierten und 6.168 unstimulierten IVF-Zyklen ergaben eine Lebendgeburten Rate von 4,7% gegenüber 22,5%.

Schlussfolgerung

Frauen, die sich gegen eine Hormonbehandlung entscheiden oder aus gesundheitlichen Gründen müssen, können diesen Ausführungen entnehmen, dass die Option der künstlichen Befruchtung ohne Hormone besteht und auch zu Schwangerschaften führt. Die Behauptung, die Erfolgsraten seien kumulativ sogar besser, sind ins Reich der Fantasie und des Marketings zu verweisen. Bei eingeschränkter Funktion der Eierstöcke ist die „IVF naturelle“ sicherlich immer eine erwägenswerte Option. Die Vermeidung eines gravierenden Überstimulationssyndroms ist ohne Hormone sicherlich einfacher, mit modernen Stimulationsprotokollen aber auch möglich. Das Preis-Leistungsverhältnis ist schlechter als bei der Behandlung mit Hormonen.
Dieser Text hat 1653 Wörter und ein Lektorat gibt es nicht. Ich bitte um Vergebung.

Literatur   [ + ]

1. Orvieto R. Ovarian hyperstimulation syndrome- an optimal solution for an unresolved enigma. J Ov Res. 2013;6:77
2. Chen QJ, Sun XX, Li L, Gao XH, Wu Y, Gemzell-Danielsson K, Cheng LN
Effects of ovarian high response on implantation and pregnancy outcome during controlled ovarian hyperstimulation (with GnRH agonist and rFSH).
Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(7):849-54
3. Baart EB, Martini E, Eijkemans MJ, Van Opstal D, Beckers NG, Verhoeff A, Macklon NS, Fauser BC
Milder ovarian stimulation for in-vitro fertilization reduces aneuploidy in the human preimplantation embryo: a randomized controlled trial
Hum Reprod. 2007 Apr;22(4):980-8
4. Labarta E, Bosch E, Alama P, Rubio C, Rodrigo L, Pellicer A. Moderate ovarian stimulation does not increase the incidence of human embryo chromosomal abnormalities in in vitro fertilization cycles. J Clin EndocrinolMetab. 2012;97:1987–94.
5. Youssef MA, van Wely M, Al-Inany H, Madani T, Jahangiri N, Khodabakhshi S, Alhalabi M, Akhondi M, Ansaripour S, Tokhmechy R, Zarandi L, Rizk A, El-Mohamedy M, Shaeer E, Khattab M, Mochtar MH, van der Veen F
A mild ovarian stimulation strategy in women with poor ovarian reserve undergoing IVF: a multicenter randomized non-inferiority trial.
Hum Reprod. 2016 Nov 11. [Epub ahead of print]
6. Lainas TG, Sfontouris IA, Venetis CA, Lainas GT, Zorzovilis IZ, Tarlatzis BC, Kolibianakis EM.
Live birth rates after modified natural cycle compared with high-dose FSH stimulation using GnRH antagonists in poor responders.
Hum Reprod. 2015 Oct;30(10):2321-30. doi: 10.1093/humrep/dev198. Epub 2015 Aug 25.
7. Groen H, Tonch N, Simons AH, van der Veen F, Hoek A, Land JA. Modified natural cycle versus controlled ovarian hyperstimulation IVF: a cost-effectiveness evaluation of three simulated treatment scenarios. Hum Reprod. 2013;28:3236–46.
8. Pelinck MJ, Vogel NE, Arts EG, Simons AH, Heineman MJ, Hoek A.
Cumulative pregnancy rates after a maximum of nine cycles of modified natural cycle IVF and analysis of patient drop-out: a cohort study.
Hum Reprod. 2007 Sep;22(9):2463-70. Epub 2007 Jun 23.
9. Aanesen A, Nygren KG, Nylund L
Modified natural cycle IVF and mild IVF: a 10 year Swedish experience.
Reprod Biomed Online. 2010 Jan;20(1):156-62. Epub 2009 Oct 31
10. Sunkara SK, La Marca A, Polyzos NP, Seed PT, Khalaf Y. Live birth and perinatal outcomes following stimulated and unstimulated IVF: analysis of over two decades of a nationwide data. Hum Reprod. 2016;31:2261–7.
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Kommentar

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2 Kommentare
  1. Fivecakes schreibt

    Sehr geehrter Herr Dr. Breitbach,

    vielen Dank für die interessanten Erläuterungen.
    Auch ich bin als low responder auf die IVF im natürlichen Zyklus angewiesen.
    Meine Kinderwunschklinik arbeit jedoch ohne Eisprung unterdrückendes Medikament, wenn der ES auf ein Wochenende fällt, schaut man in die Röhre.
    Ist Orgalutran o.ä. im natürlichen Zyklus Ihrer Meinung nach genauso anzuwenden wie bei einer stimulierten ICSI?

    Vielen Dank!

  2. Elmar Breitbach schreibt

    Ja, man kann den Eisprung auch im natürlichen Zyklus unterdrücken, jedoch nicht so lange wie im stimuierten Zyklus, da man ja nur einen Follikel hat, den man optimal „erwischen“ muss.