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Einnistung: Neues zu PID, ASS und Heparin

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Eine Vielzahl von Methoden werden angewandt, um die Einnistung der Embryonen im Rahmen einer künstlichen Befruchtung zu verbessern. Immer wieder diskutiert und in Studien untersucht wird der Einfluss von ASS („Aspirin“), Heparin zu Verbesserung der Durchblutung und Beeinflussung der Gerinnung sowie die genetische Untersuchung der Embryonen (Präimplantationsdiagnostik=PID). Auch ohne eine Diagnose (z. B. Gerinnungsstörung) werden diese Methoden „versuchsweise“ zur Verbesserung der Einnistung gegeben.

Studien, die solche Methoden untersuchen, sollten prospektiv sein (Die Probanden werden gemäß zuvor festgelegter Kriterien nach Beginn der Studie ausgewählt), kontrolliert (eine Gruppe erhält einen Wirkstoff, die andere ein Plazebo oder nichts) und randomisiert (die Probanden werden der Wirkstoff- oder Kontrollgruppe zufällig zugeordnet). Zufällig sind drei Studien, die diesen Kriterien genügen und sich den in der Überschrift dieses Artikels erwähnten Methoden und Substanzen widmen aktuell erschienen.

ASS

ASS wird ein positiver Einfluss auf die Gerinnung zugeschrieben, vornehmlich im Zusammenhang mit immunologisch bedingten Einnistungsstörungen, wie z. B. Cardiolipin-Antikörpern. Aber auch ohne eine solche Diagnose wird ASS zur Einnistungsunterstützung gegeben. Eine belgische Arbeitsgruppe führte eine kontrollierte Studie [1] mit 193 Frauen durch (Plazebo und doppelblind), die im Rahmen einer IVF oder ICSI entweder 100 mg ASS oder ein Plazebo von Beginn der Stimulation an bis zum Nachweis einer Schwangerschaft bekamen. Das Ergebnis lässt sich in einem Satz zusammenfassen: mit ASS wurden 32% der Frauen schwanger und ohne 31%.

Dies bestätigt die Ergebnisse, die 2007 in der Cochrane Database veröffentlicht wurden und auch Eingang in diese News fanden. Eine generelle Empfehlung zur Anwendung von ASS ergab sich aus diesen Ergebnissen ebenfalls nicht.

2004 wurde ebenfalls eine kontrollierte Studie durchgeführt, die 1380 Behandlungszyklen beinhaltete und eine Verbesserung der Geburtenrate nach der Gabe von Aspirin fand.

Eine weitere Studie aus dem letzten Jahr analysierte ebenfalls bereits vorhandene Studien und fasste die Ergebnisse zusammen und fand ebenfalls eine geringe Verbesserung der Schwangerschaftsraten. Die Autoren der Studie fanden zumindest keinen Grund, von der Verwendung des ASS abzuraten.

Zusammenfassend gibt es keine Studie, die wirklich Klarheit schaffen könnte, jedoch schadet ASS einerseits nicht, zieht andererseits auch keine eindeutigen Verbesserung der Schwangerschaftsrate nach sich.

Heparin

Gerinnungsstörungen können zu Fehlgeburten führen und man nimmt an, dass die Gabe von Heparin zur Behandlung von Gerinnungsstörungen in solchen Fällen nicht nur Fehlgeburten verhindern hilft, sondern auch die Einnistung bei einer künstlichen Befruchtung verbessert. Die vorliegende Studie [2] untersuchte den Einfluss von Heparin auf die Einnistung, wenn eine Gerinnungsstörung vorlag. Dazu wurden 83 Patientinnen mit nachgewiesener Gerinnungsstörung und drei und mehr fehlgeschlagenen IVF-Behandlungen in der Vorgeschichte in der Studie erfasst und je die Hälfte wurde mit Heparin oder Plazebo ab dem Transfer der Embryonen in die Gebärmutter behandelt. IM Falle einer Schwangerschaft wurde die Behandlung bis zur Geburt fortgesetzt.

Die Ergebnisse waren statistisch signifikant: Die Schwangerschaftsrate betrug mit Heparin 31% und in der Kontrollgruppe lediglich 9,6%. Noch deutlicher war der Unterschied bei den Lebendgeburten: 23,8% bzw. 2,8%. Der positive Einfluss auf die Einnistung scheint sich also im Verlauf der Schwangerschaft fortzusetzen. Die Autoren der Studie empfehlen die Heparingabe daher uneingeschränkt bei Vorliegen einer Thrombophilie (Gerinnungsstörung) und eine diesbezügliche Diagnostik, wenn wiederholt keine Schwangerschaft bei einer künstlichen Befruchtung eintritt.

PID

Bei der Präimplantationsdiagnostik (PID) untersucht man die Chromosomen eines Embryos am 3. Tag seiner Entwicklung, indem man von den üblicherweise 8 Zellen zwei entnimmt und eine Chromosomenanalyse durchführt. Da man als häufigste Ursache für eine fehlende Einnistung eines Embryos genetische Ursachen vermutet, wird die PID auch zur Verbesserung der Schwangerschaftswahrscheinlichkeit bei wiederholt ausbleibender Einnistung eingesetzt. Ob diese Untersuchung die Schwangerschaftsraten wirklich verbessert, ist umstritten.

In einer Studie zu Beginn des letzten Jahres kamen die holländischen Autoren sogar zu dem Ergebnis, dass die PID die Schwangerschaftsraten verschlechtert. Neben technischen Problemen (es ist nur die Untersuchung von bis zu 8 Chromosomen möglich) und der Verletzung des Embryos durch die invasive Untersuchung ist ein weiterer möglicher Grund dafür, dass die eigentlich gute Idee nicht funktioniert die Selbstheilungskräfte des Embryos während seiner ersten Zellteilungen.

Die weiter oben erwähnten Ergebnisse der holländischen Wissenschaftler wurden von Befürwortern der PID kritisiert und die technisch korrekte Umsetzung der PID infrage gestellt. Daher ist die aktuelle Studie sehr interessant, die von einer renommierten belgischen Arbeitsgruppe mit großer Erfahrung auf dem Gebiet der Präimplantationsdiagnostik durchgeführt wurde [3].

139 Patienten mit wiederholt erfolglos durchgeführter künstlicher Befruchtung wurden in diese Studie aufgenommen. Bei 72 wurde eine PID vor dem Embryo-Transfer durchgeführt, bei den anderen erfolgte die Behandlung ohne eine zusätzliche PID.

Da durch die PID Embryonen mit einem auffälligen Chromosomensatz aussortiert wurden, war die Zahl der transferierten Embryonen in der Studiengruppe deutlich niedriger als in der Kontrollgruppe ohne PID (1,4 bzw 2,1 Embryonen). Die Schwangerschaftsrate nach zusätzlicher PID betrug 25%, in der Kontrollgruppe ohne Chromosomenuntersuchung wurden 40,3% der Frauen schwanger. Dieser Unterschied ist zwar deutlich und spricht sogar gegen die PID, ist jedoch statistisch nicht signifikant. Auf jeden Fall lassen die Ergebnisse der Studie starke Zweifel an dem Sinn der PID zur Verbesserung der Schwangerschaftsraten aufkommen.

Möglicherweise werden schonendere und aussagekräftigere Techniken der PID die Hoffnungen erfüllen können, die bisher enttäuscht wurden.

[1] Dirckx K, Cabri P, Merien A, Galajdova L, Gerris J, Dhont M, De Sutter P
Does low-dose aspirin improve pregnancy rate in IVF/ICSI? A randomized double-blind placebo controlled trial.
Hum Reprod. 2009 Jan 8.

[2]
Qublan H, Amarin Z, Dabbas M, Farraj AE, Beni-Merei Z, Al-Akash H, Bdoor AN, Nawasreh M, Malkawi S, Diab F, Al-Ahmad N, Balawneh M, Abu-Salim A
Low-molecular-weight heparin in the treatment of recurrent IVF-ET failure and thrombophilia: A prospective randomized placebo-controlled trial.
Hum Fertil (Camb). 2008 Dec;11(4):246-53.

[3] Blockeel C, Schutyser V, De Vos A, Verpoest W, De Vos M, Staessen C, Haentjens P, Van der Elst J, Devroey P
Prospectively randomized controlled trial of PGS in IVF/ICSI patients with poor implantation.
Reprod Biomed Online. 2008 Dec;17(6):848-54.


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Kommentar

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19 Kommentare
  1. Schweden schreibt

    Danke für die wieder mal gut erläuterten News.

  2. greta schreibt

    warum ist der unterschied bei PID (40 zu 25) statistisch nicht relevant, aber ein ähnlicher Unterschied bei heparin ist wiederum relevant? Nur mal so als mathe-vergesser….

    ich selbst bestätige die pro-Heparin-anti-ASS-these. kaum bie der 25. stimu mal heparin statt ass genommen… klappt es….

    grüßchen

  3. Elmar Breitbach schreibt

    @greta: Fallzahlen…

  4. chesire schreibt

    PID
    War nicht die Schwangerschaftsrate abhaengig von der Anzahl transferierter Embryonen?

    Kann ich die Schwangerschaftsraten ueberhaupt vergleichen, wenn eine ungleiche Anzahl Embryonen (1.4 vs 2.1) transferiert werden?

    *nasereib*

    ches

  5. Elmar Breitbach schreibt

    @chesire: Der Unterschied ergibt sich ja aus der Methode der PID. Es standen durchaus gleichviel befruchtete Eizellen in beiden Gruppen zur Verfügung. Jedoch waren es weniger genetisch intakte als in der Kontrollgruppe morphologisch gute Embryonen.

    Es handelt sich also um einen (Nach)Teil der Methode PID, der diesem unterschied zugrunde liegt und nicht um einen Fehler bei der Stichprobenauswahl.

  6. chesire schreibt

    Hmm. Wenn ich das richtig verstehe, kommt es doch auf die Fragestellung an. Vergleiche ich die Methoden per se ist die Anzahl der transferierten Embrzonen durch die Methode vorgegeben und damit Teil des Gesamtergebnisses (und damit irrelevant).

    Lautet die Fragestellung aber „Laesst sich mit genetisch ausgewaehlten Embryonen eine hoehere Schwangerschaftsrate als mit morphologisch guten Embryonen erzielen?“ spielt die Anzahl transferierter Embryonen IMHO durchaus eine Rolle…

    Es kann aber sein, dass diese Fragestellung rein theoretisch ist und ohne jegliche praktische Relevanz.

    ches

  7. Elmar Breitbach schreibt

    @chesire: Die Frage ist von großer Relevanz. Die Fragestellung ist: „Mit welcher Methode wird man besser schwanger? Mit oder ohne PID?“

    Wenn ich also eine PID durchführe und im Schnitt einfach weniger Embryonen zur Verfügung habe und dadurch bedingt auch die Schwangerschaftsrate niedriger ist, dann ist das ein methodenimmanentes Problem und muss natürlich in die Wertung einfließen.

    Daher ist die Frage natürlich von sehr großer Relevanz und der Unterschied in der Embryonenzahl möglicherweise auch mit ein Grund für die schlechteren Schwangerschaftsraten.

  8. Jana schreibt

    Hallo Herr Breitbach, wie lange wurde das Heparin denn dann eingenommen, wenn es mit der Schwangerschaft geklappt hat? Ich bin momentan in der 10. SSW, es hat nach mehreren fehlgeschlagenen Einnistungs-Versuchen nun mit Unterstützung von Heparin, Granocyte und Kortison geklappt. Bisher habe ich noch alle Medikamente weiter genommen, soll sie aber jetzt absetzen und frage mich, ob das zu früh ist.
    Viele Grüsse,
    Jana

  9. Elmar Breitbach schreibt

    @ Jana: Wenn keine Gerinnungsstörung nachgewiesen wurde und somit keine „echte“ Indikation zur Heparingabe besteht, empfehle ich die Fortführung der Therapie bis zur 12. Schwangerschaftswoche, wobei diese Zahl durchaus recht beliebig ist und auch die 10. SSW rational gesehen ok ist. Da würde ich mir an Ihrer Stelle keine Sorgen machen.

  10. Angelika schreibt

    Hallo Hr. Dr. Breitbach! Ich bin 30 j. alt, leide unter Pco, bin leicht übergewichtig (aber nicht dick) und habe inzw. 2 neg. ICSIs hinter mir (jeweils mit 2 AA-Blastos und laut meinem Dr. besten Vorraussetzungen). Problem laut meines Arztes: Einnistungsversagen. Jetzt haben wir mit der Kryo gestartet (heute Zt 13). Downreguliert wurde mit Enantone-Spritze. Transferiert werden wieder 2 Blastos in AB-Qualität. Ich nehme aktuell nur zum Gmsh-Aufbau Progynova 3×2 und ab kurz vor Tf Utrogestan 2×3 vaginal und Prednisolon 5 mgx1. Nach Tf soll ich diesmal zusätzlich Heparin (Lovenox) spritzen. Nun meine Frage: Bei meinen beiden vorherigen Icsis musste ich kurz vor Tf auch noch Ass 100 nehmen. Bei diesem Kryo-versuch wollte ich die Ass 100 wieder kurz vor Tf nehmen und ab Tf Heparin zusätzlich spritzen. Mein Dr. hält diesmal die Thrombo Ass 100 nicht für sinnvoll. Er meint, die Heparin-Spritzen nach Tf würden ausreichen. Wie ist Ihre Meinung hierzu? Laut ihm leide ich unter Einnistungsstörungen. Ich habe mehrmals gelesen, dass eine Kombi von Ass 100 kurz vor Kryo-Tf und ab Tf Heparin zusätzlich bei Einnist.störungen zum erhofften Erfolg führen kann. Daher würde ich gerne wieder kurz vor Tf die Thrombo Ass 100 1 x tägl. nehmen. Bitte um Antwort, vielen Dank, Angelika

  11. Elmar Breitbach schreibt

    @ Angelika: Zunächst muss man wie immer darauf hinweisen, dass 2 negative ICSIs auch bei einer jungen Frau bedauerlicherweise noch der statistischen Normalverteilung entsprechen, dies also keinen pathologischen Grund haben muss, sondern auch „einfach“ Pech sein kann. Allerdings sollte einen diese Erkenntnis nicht davon abhalten, eine entsprechende Diagnostik zu betreiben oder auch ein paar „Tricks“ zu versuchen, wie z. B. die Beeinflussung der Gerinnung. Klare Vorgaben gibt es da jedoch nicht. Also ob ASS und oder Heparin, das hängt von Ihren Befunden ab, die ich nicht kenne, aber Ihr Arzt. Viel Glück!

  12. Sonne schreibt

    Ausschlaggebend zur Beurteilung PID oder nicht muss die Baby Take Home Rate sein: das weiß jede Frau, die Aborte hatte aufgrund von Trisomien. Rechnet man den Zeitverlust durch Schwangerschaft/Abort (pysisch und psychisch), dann ist frau mit PID jedenfalls besser beraten. Der Vergleichszeitpunkt Schwangerschaft ist zynisch.
    Die Nichtzulassung der PID in Deutschland hat zudem zur Folge, dass nur die Zahlungskräftigeren sich im Ausland die Behandlung leisten können; und die deutsche Wissenschaft/Behandlung qualitativ schlechter ist als im Ausland. Schade!

  13. Elmar Breitbach schreibt

    @ Sonne: Der Artikel ist bereits vier Jahre alt. Interessanterweise gibt es immer noch keine zuverlässigen Daten zur vermeintlichen Verbesserung der Lebendgeburtenrate durch PID.

    PID zum Screening wird zwar vielerorts an Patienten verkauft, jedoch ganz offenbar immer noch mit Versprechen, die nicht gehalten werden können. Geschweige denn mit dem Nachweis der Wirksamkeit, mit welchem Endpunkt der Untersuchungen auch immer.

    DAS ist zynisch.

    Die Schwangerschafts- und Lebendgeburtenraten in Deutschland sind mitnichten schlechter. Es gibt dazu internationale Untersuchungen, die auch Eingang in diese News fanden. Machen Sie sich ruhig die Mühe, wenn Sie sich nicht an Fakten stören.

  14. Nadja schreibt

    Sehr geehrter Dr. Breitbach,
    bei mir wurden bereits zwei erfolglose ICSIs durchgeführt (bin 35 J., OAT III beim Mann). Habe bei beiden Versuchen ASS zur Unterstützung der Einnistung bekommen. Nun möchte es meine KiWu Ärztin im nächsten Behandlungszyklus mit Heparin versuchen. Allerdings wurde bei mir vor einigen Jahren Thrombozytopenie diagnostiziert. Ist es nicht widersprüchlich? Ich meine, da ich aufgrung dieser Diagnose ehe weniger zu einer Thrombose neige.
    Vielen Dank!
    Nadja

  15. Elmar Breitbach schreibt

    Grundsätzlich richtig. Jedoch betrifft dies nur die zelluläre Komponente der Blutgerinnung. Hepatin wirkt über die Gerinnungsfaktoren. Sprechen Sie die Ärztin auf regelmäßige Kontrollen an

  16. Daniela schreibt

    Hallo Hr. Dr.Breitbach
    Ich bin schwanger in der 6 ssw , nach 5 FG wurde festgestellt dass ich gerrinunngstörungen habe.
    Ich spritze seid 4 ssw heparin jeden abend + 2x tg am abend dufaston + jeden morgen Trombo Ass 1x und femibion.
    Die frage ist ob die medicam. Reichen sollen um eine FG zu vermeiden , weil meine freundin genau selbe situation und selbe medicam.aber sie nehmt noch dazu kortison und Utrogestan .Was meinen Sie?
    Sollte ich in der Kw ambulanz noch dazu verlangen? Danke in vohrraus!mfg

  17. kerstin schreibt

    Zum Thema PID:
    Es geht aber auch um Paare bei den ein konkreter Gendefekt bekannt ist. Und damit diese Paare die chance auf ein möglichst gesundes Kind haben,ohne dass sie erst mehrmals schwanger werden müssen und möglicherweise mehrmals einen Abbruch übers Herz bringen müssten, weil sie es nicht schaffen würden noch ein 2. Kind mit Behinderung zu versorgen.
    Ausserdem müsste die Statistik nicht von positiven Schwangerschaftstest ausgehend gemacht werden, sondern bei wievielen am Ende es auch zu einer Geburt kam. Denn oft entwickelt sich ja eine erst positive Schwangerschaft dann leider nicht weiter.

  18. SternenkindMami schreibt

    Ich bin nicht sicher, ob ich die Studie zum Nutzen von Heparin richtig verstehe: Ist bei einer Gerinnungsstörung die Wahrscheinlichekeit einer Lebendgeburt unter Heparin 23%, oder haben nur 23% der 31% schwangerer Frauen ein lebendes Kind entbunden?
    Vielen Dank und herzliche Grüße

  19. Elmar Breitbach schreibt

    Ersteres.